Pragmatisk fase II-studie til optimering af neoadjuvant behandling og kirurgisk deeskalering i HR+/HER2- tidlig brystkraft ved brug af Oncotype DX og Abemaciclib (VIOLET)

Inklusionskriterier:

• kvinde på 18 år eller derover
• primær, histologisk bekræftet diagnose af invasiv brystcarcinom,
• østrogenreceptor (ER)-positiv tumor, defineret som ≥10% ved immunohistokemi og målt efter ASCO/CAP-retningslinjer (Allison et al.2020). Enhver progesteronreceptorekspression er acceptabel (ifølge lokal vurdering)
• dokumenteret human epidermal vækstfaktorreceptor-2 (HER2)-negativ tumor ifølge ASCO/CAP-retningslinjer, vurderet lokalt,
• stadium II-IIIB ifølge AJCC TNM-klassifikation (8. udgave). Fravær af fjernmetastaser (med undtagelse af tumor påvist i interne mammary kædelymphkirtler ved sentinel node-procedure),
• kandidat til at modtage neoadjuvant kemoterapi ifølge indikation fra et multidisciplinært tumorbestyrelse,
• ikke egnet til at modtage primær brystbevarende kirurgi (men betragtes som potentielt egnet til at modtage BCS ved tumordownstaging) OG/ELLER ikke kandidat til sentinel lymphkirteldissektion på grund af klinisk node-positiv sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0-1,
• patienten er i stand til at sluge orale mediciner

• normale hematologiske parametre:

  a.) absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/L), b) trombocytter ≥ 100 × 10⁹/L, c) hæmoglobin ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)). Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter forsøgslederens skøn. Indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen

• normal nyrefunktion: serumkreatininkoncentration ≤1,5 ULN eller beregnet clearance ≥50 mL/min ifølge Cockcroft-Gault-formlen,

• normal leverfunktion:

  a.) serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN). Patienter med Gilberts syndrom med et totalt bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt., b) AST og ALT ≤ 3 × ULN, c) alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN,

• kvinder i den fødedygtige alder skal have dokumenteret negativ graviditetstest inden for 2 uger (foretrækkeligt 7 dage) før studiestart og skal acceptere effektiv ikke-hormonel prævention (barrieremetode - kondomer, pessar - også i kombination med sæddræbende gel, eller total afholdenhed) efter graviditetstesten og indtil operationen. Orale, injicerbare eller implantathormonelle præventionsmidler eller medicineret spiral er ikke tilladt under forsøget,
• villighed til at gennemgå brystkirurgi efter optimal neoadjuvant behandling, og til at give blod- og tumorprøver til studieformål, herunder indsendelse til central vurdering af Oncotype Dx-test.

Eksklusionskriterier:

• tilstedeværelse af fjernmetastaser (stadium IV) eller stadium IIIC-sygdom,
• inflammatorisk eller lokalt-avanceret, inoperabel brystkræft
• tidligere invasiv ipsilateral brystkræft på noget tidspunkt,

• tidligere eller samtidig invasiv malignitet. Undtagelserne er patienter med følgende (og kun følgende) maligniteter (tidligere eller samtidige), hvis adækvat behandlet:

  1. basal- eller pladecellecarcinom i huden,
  2. melanoma in situ,
  3. in situ ikke-brystcarcinom uden invasion,
  4. kontra- eller ipsilateral in situ brystcarcinom,
  5. ikke-bryst invasiv malignitet diagnosticeret for mindst 5 år siden og uden recidiv,
  6. stadium I papillær thyroideakræft,
  7. stadium Ia livmoderhalskræft,
  8. stadium Ia eller b endometrioide endometriecancer,
  9. grænsetilfælde eller stadium I æggestokkræft
• kendt historie med ukontrolleret eller symptomatisk angina pectoris, ukontrolleret hypertension (≥ 180/110 mmHg), ukontrolleret diabetes mellitus, dyspnø i hvile, kronisk iltbehandling, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (inklusive, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering), eller pludseligt hjertestop
• kvinder, der er gravide eller ammer (ammen skal ophøre før studiestart)
• patienten har alvorlige og/eller ukontrollerede forudgående medicinske tilstande, som efter forsøgslederens skøn ville udelukke deltagelse i dette studie (for eksempel interstitiel lungesygdom, alvorlig dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens [f.eks. estimeret kreatininclearance <30ml/min], historie med større kirurgisk resektion involverende maven eller tyndtarmen, eller forudgående Crohns sygdom eller ulcerøs colitis eller en forudgående kronisk tilstand resulterende i baseline grad 2 eller højere diaré),
• Patienten har haft større kirurgi inden for 14 dage før studiestart.
• Patienten har modtaget en eksperimentel behandling i et klinisk forsøg inden for de sidste 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før studiestart, eller er i øjeblikket tilmeldt enhver anden type medicinsk forskning (for eksempel: medicinsk udstyr) som sponsor vurderer ikke at være videnskabeligt eller medicinsk kompatibel med dette studie.
• Patienten har aktiv systemisk bakteriinfektion (krævende intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for indledning af studibehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt humant immundefektvirus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [for eksempel, hepatitis B overfladeantigen positiv])
• kontraindikationer eller kendt overfølsomhed over for forsøgsmedicinen eller hjælpestoffer,
• anvendelse af anti-kræft forsøgsmediciner inden for 30 dage før forventet start af forsøgsbehandling