Immunmodulation af Abemaciclib i HNSCC. (AIM prøveversion)

Inklusionskriterier:

1. Cytologisk eller histologisk diagnose af pladecellekarcinom i mundhulen, p16-negativ oropharynx, hypopharynx eller larynx.
2. Tumorer skal være HPV-negative. For berettigelse vil tumorer i mundhulen, hypopharynx eller larynx blive betragtet som HPV-negative uden specialiseret test. Tumorer i oropharynx skal være HPV-negative som bestemt ved p16-immunhistokemi og/eller HPV-DNA pr. lokal standard.
3. Klinisk fase I-IVa baseret på American Joint Committee on Cancer (AJCC) iscenesættelsesmanual, 8. udgave.
4. Egnet og planlagt til onkologisk resektion af den primære tumor og/eller halsdissektion.
5. Klinisk eller radiologisk målbar sygdom; den primære tumor og/eller cervikale knuder kan måles i henhold til RECIST 1.1 (tumordiameter ≥ 1 cm; kortakset lymfeknudediameter ≥ 1,5 cm) ELLER ved skydelære/linealmåling (tumordiameter ≥ 1 cm).
6. Ingen forudgående behandling for indekset (studiekvalificerende) HNSCC.
7. Patienter med to samtidige primære tumorer eller bilaterale tumorer er inkluderet.

8. Indekset HNSCC kan være en anden primær HNSCC, forudsat at følgende kriterier er opfyldt:

   en. Den tidligere behandlede HNSCC blev behandlet med helbredende hensigter. b. Indekset HNSCC er mindst 1 cm fra det tidligere behandlede HNSCC. c. Der er gået mindst 2 år siden kurativ behandling af det tidligere HNSCC uden bevis for recidiv.

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1. (Se bilag 1.)

10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, som defineret ved:

    en. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/µl b. Blodplader ≥ 100.000/µl c. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL

11. Tilstrækkelig leverfunktion, som defineret af:

    en. Bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Patienter med Gilberts syndrom med en total bilirubin ≤ 2,0 x ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.

    b. aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN

12. Tilstrækkelig nyrefunktion, som defineret ved kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
13. I stand til at sluge oral medicin.
14. Har underskrevet skriftligt informeret samtykke.
15. Samtykke til krav til indsamling af biomarkører, herunder obligatoriske baseline og intraoperative forskningsbiopsier af indekstumoren.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med nogen cyclin-afhængig kinase (CDK) 4/6-hæmmer eller anti-programmeret død (PD)-1/L1-hæmmer er ikke tilladt.

2. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af deres tildelte protokolbehandling. Følgende er undtagelser fra dette kriterium, medmindre andet er angivet:

   1. Intranasale, inhalerede eller topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
   3. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT præmedicinering) og/eller som antiemetika

3. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis, Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom, Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis], Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopeci
   2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitution. Subklinisk hypothyroidisme (f. Forhøjet thyreoidea-stimulerende hormon (TSH), lav eller normal fri T4 og asymptomatisk) observeret på screeningslaboratorier er ikke en udelukkelse.
   3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelsens PI
   5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene

4. Patienten har en personlig historie med nogen af ​​følgende hjerte- eller lungeabnormiteter:

   1. Synkope af kardiovaskulær ætiologi
   2. Ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation)
   3. Pludselig hjertestop
   4. Dokumenteret historie om New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV kongestiv hjerteinsufficiens
   5. Myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før indskrivning
   6. Aktuel ustabil angina pectoris
   7. Interstitiel lungesygdom
   8. Alvorlig dyspnø i hvile eller kræver iltbehandling
5. Patient med nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oralt abemaciclib signifikant (f. anamnese med større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, malabsorptionssyndrom, allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa, allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
6. Patienter, som kræver kronisk administration af lægemidler, der er stærke og moderate inducere af Cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, (CYP3A) og/eller stærke hæmmere af CYP3A, og som ikke kan identificeres som en acceptabel erstatning, er ikke kvalificerede til undersøgelse (se Bilag 2). Sådanne lægemidler bør seponeres mindst 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
7. Patienten har aktiv bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overfladeantigenpositiv eller hepatitis C-antistofpositiv med påviselig viral belastning]). Screening for HIV eller hepatitis er ikke påkrævet for tilmelding.
8. Patient med enhver anden tilstand, der efter Investigators vurdering ville udelukke patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. sociale/psykologiske komplikationer.
9. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.

10. Patient, der ikke anvender højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    1. Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager abemaciclib og i 4 uger efter den sidste dosis af abemaciclib.
    2. Mænd, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, bør anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen som defineret nedenfor, for ikke at blive far til et barn i denne periode.
    3. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem mindst 3 uger efter den sidste dosis af abemaciclib. Meget effektiv prævention er defineret som:

    jeg. Total afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].

ii. Kvindelig sterilisation: har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling.

iii. Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). [For kvindelige forsøgspersoner bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient.] iv. Brug en kombination af følgende (begge 1+2):

1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) 2. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller Okklusive hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

v. Bemærk: Hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede og implanterede) er ikke tilladt, da abemaciclib kan nedsætte effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.

vi. Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden.

11. Fanger eller forsøgspersoner, der er tvangsfængslet (ufrivilligt fængslet) til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. smitsom) sygdom.