Pegloticase og Methotrexat administreres samtidigt til patienter med ukontrolleret gigt, som tidligere har fejlet Pegloticase monoterapi

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give informeret samtykke.
2. Villig og i stand til at overholde den foreskrevne behandlingsprotokol og evalueringer i hele forsøgets varighed.
3. Voksne mænd eller kvinder ≥18 år.

4. Ukontrolleret gigt, defineret af følgende kriterier:

   • Hyperurikæmi under screeningsperioden, defineret som sUA ≥6 mg/dL, og;
   • Manglende opretholdelse af normalisering af sUA med xanthinoxidasehæmmere ved den maksimalt medicinsk passende dosis eller med en kontraindikation til xanthinoxidasehæmmerbehandling baseret på journalgennemgang eller interview med forsøgsperson, og;

   • Symptomer på gigt, herunder mindst 1 af følgende:

     • Tilstedeværelse af mindst 1 tophus
     • Tilbagevendende opblussen, defineret som 2 eller flere opblussen i de 12 måneder forud for screening
     • Tilstedeværelse af kronisk urinsyregigt
5. Forsøgsperson blev tidligere behandlet med pegloticase uden samtidig immunmodulering og stoppet pegloticase på grund af manglende opretholdelse af sUA-reduktionsrespons (havde ≥1 sUA >6 mg/dL inden for 2 uger efter pegloticase-infusion) og oplevede ikke en IR (kohorte 1) og/eller stoppet pegloticase-behandling på grund af pegloticase-relateret klinisk mild IR (kohorte 2).
6. Person, for hvem den sidste pegloticase-infusion fandt sted >6 måneder før screening.
7. Er villig til at afbryde enhver oral uratsænkende behandling i mindst 7 dage før dag 1 og forblive fra anden uratsænkende behandling under Pegloticase + MTX-behandlingsperioden.

8. Kvinder i den fødedygtige alder (inklusive kvinder med begyndende overgangsalder <2 år før screening, ikke-terapi-induceret amenoré i <12 måneder før screening eller ikke kirurgisk sterile [fravær af æggestokke og/eller livmoder]) skal have negativt serum graviditetstest under screening:

   Forsøgspersonerne skal acceptere at bruge 2 pålidelige former for prævention under forsøget, hvoraf den ene anbefales at være hormonel, såsom et oralt præventionsmiddel. Hormonel prævention skal startes ≥1 fuld cyklus før uge -6 (start af MTX) og fortsætte i 30 dage efter den sidste dosis pegloticase, eller mindst 1 ægløsningscyklus efter den sidste dosis MTX (alt efter hvad der er den længste varighed efter den sidste dosis pegloticase). Meget effektive svangerskabsforebyggende metoder (med en fejlrate <1 % pr. år), når de anvendes konsekvent og korrekt, omfatter implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger, seksuel afholdenhed eller vasektomiseret partner.

9. Mænd, der ikke er vasektomieret, skal acceptere at bruge passende prævention for ikke at imprægnere en kvindelig partner med reproduktionspotentiale under forsøget, begyndende med initiering af MTX i uge -6 og fortsætter i mindst 3 måneder efter den sidste dosis MTX.
10. I stand til at tolerere MTX ved SC-doser på mindst 15 mg under MTX-indkøringsperioden, uanset eGFR-status.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt historie med medicinsk bekræftet tidligere anafylaktisk reaktion.
2. Kendt anamnese med moderat eller svær IR (herunder, men ikke begrænset til, vejrtrækningsbesvær, hypotension, generaliseret nældefeber, generaliseret erytem, ​​angioødem og/eller påkrævet behandling med IV-steroider eller epinephrin; eller andre SAE'er relateret til pegloticase eller enhver anden pegyleret produktbehandling.
3. Vægt >160 kg (352 pund) ved screening.
4. Enhver alvorlig akut bakteriel infektion, medmindre den er behandlet og fuldstændig løst med antibiotika mindst 2 uger før uge -6 besøget.
5. Alvorlige kroniske eller tilbagevendende bakterielle infektioner, såsom tilbagevendende lungebetændelse eller kronisk bronkiektasi.
6. Nuværende eller kronisk behandling med systemiske immunsuppressive midler, såsom MTX, azathioprin, cyclosporin, leflunomid, cyclophosphamid eller mycophenolatmofetil.
7. Nuværende behandling med prednison >10 mg/dag eller tilsvarende dosis af et andet kortikosteroid på kronisk basis (defineret som 3 måneder eller længere).
8. Kendt historie om enhver transplantation af solide organer, der kræver vedligeholdelse af immunsuppressiv terapi.
9. Kendt historie med hepatitis B-virusoverfladeantigenpositivitet eller hepatitis B-DNA-positivitet, medmindre den behandles, er virusbelastningen negativ og ingen kronisk eller aktiv infektion bekræftet af hepatitis B-virusserologi.
10. Kendt historie med hepatitis C-virus RNA-positivitet, medmindre den behandles, og virusbelastningen er negativ.
11. Kendt historie med positivitet med human immundefektvirus.
12. G6PD-mangel (testet ved screeningbesøget).
13. Svært kronisk nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m^2) ved screeningsbesøget baseret på 4 variable diætændringer ved nyresygdom [MDRD] formel eller i øjeblikket i dialyse.
14. Ikke-kompenseret kongestiv hjerteinsufficiens, hospitalsindlæggelse for kongestiv hjerteinsufficiens eller behandling for akut koronarsyndrom (myokardieinfarkt eller ustabil angina) inden for 3 måneder efter screeningsbesøget, aktuel ukontrolleret arytmi eller aktuelt ukontrolleret blodtryk (>160/100 mmHg) før Uge -6.
15. Gravid, planlægger at blive gravid, ammer, planlægger at befrugte kvindelig partner, eller ikke på en effektiv form for prævention, som bestemt af investigator.
16. Forudgående behandling med en anden rekombinant uricase (rasburicase) eller samtidig behandling med et PEG-konjugeret lægemiddel.
17. Kendt allergi over for pegylerede produkter eller historie med anafylaktisk reaktion på et rekombinant protein eller svineprodukt.
18. Kontraindikation til MTX-behandling eller MTX-behandling anses for uhensigtsmæssig.
19. Kendt intolerance over for MTX.
20. Modtagelse af et forsøgslægemiddel inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før MTX-administration i uge -6 eller planlægger at tage et forsøgslægemiddel under forsøget.
21. Aktuel leversygdom, som bestemt af alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) >1,25 × øvre normalgrænse (ULN) eller albumin <nedre grænse for normal ved screeningbesøget.
22. Modtager i øjeblikket systemisk eller røntgenologisk behandling for igangværende cancer, undtagen non-melanom hudkræft.
23. Anamnese med malignitet inden for 5 år, bortset fra non-melanom hudkræft eller in situ carcinom i livmoderhalsen.
24. Antal hvide blodlegemer <4,0 × 10^9/L, hæmatokrit <32% eller blodpladetal <75 × 10^9/L.
25. Diagnose af osteomyelitis.
26. Kendt historie med hypoxanthin-guanin-phosphoribosyl-transferase-mangel, såsom Lesch-Nyhan og Kelley-Seegmillers syndrom.
27. Uegnet kandidat til forsøget (f.eks. kognitiv svækkelse), baseret på efterforskerens udtalelse, således at deltagelse kan skabe unødig risiko for forsøgspersonen eller forstyrre forsøgspersonens evne til at overholde protokolkravene eller fuldføre forsøget.
28. Alkoholforbrug over 3 alkoholholdige drikkevarer om ugen.
29. En kendt intolerance over for alle protokoller til standard gigtopblussende profylakseregimer (dvs. ude af stand til at tolerere nogen af ​​følgende 3 midler: colchicin, NSAID'er eller lavdosis prednison ≤10 mg/dag).
30. Aktuel lungefibrose, bronkiektasi eller interstitiel pneumonitis. Hvis efterforskeren skønner det nødvendigt, kan der udføres røntgen af ​​thorax under screeningen.