Pegloticase 和甲氨蝶呤在以前 Pegloticase 单药治疗失败的不受控制的痛风患者中联合给药

纳入标准：

1. 愿意并能够给予知情同意。
2. 愿意并能够在试验期间遵守规定的治疗方案和评估。
3. ≥18 岁的成年男性或女性。

4. 不受控制的痛风，由以下标准定义：

   • 筛选期间的高尿酸血症，定义为 sUA ≥6 mg/dL，以及；
   • 未能使用最大医学适当剂量的黄嘌呤氧化酶抑制剂维持 sUA 正常化，或根据病历审查或受试者访谈存在黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗禁忌症，以及；

   • 痛风的症状，包括以下至少一项：

     • 存在至少 1 个痛风石
     • 复发性耀斑，定义为筛选前 12 个月内出现 2 次或更多次耀斑
     • 存在慢性痛风性关节炎
5. 受试者之前接受过 pegloticase 治疗，没有伴随的免疫调节，并且由于未能维持 sUA 减少反应而停止 pegloticase（在 pegloticase 输注后 2 周内有 ≥1 sUA >6 mg/dL）并且没有经历 IR（队列 1）和/或由于与 pegloticase 相关的临床轻度 IR（队列 2），停止了 pegloticase 治疗。
6. 最后一次 pegloticase 输注发生在筛选前 >6 个月的受试者。
7. 愿意在第 1 天之前停止任何口服降尿酸治疗至少 7 天，并在 Pegloticase + MTX 治疗期间停止其他降尿酸治疗。

8. 有生育能力的女性（包括筛查前绝经时间小于 2 年、筛查前非治疗性闭经小于 12 个月或未手术绝育 [没有卵巢和/或子宫] 的女性）必须具有阴性血清筛查期间的妊娠试验：

   受试者必须同意在试验期间使用 2 种可靠的避孕方法，其中 1 种建议使用激素，例如口服避孕药。 激素避孕必须在第 -6 周（MTX 开始）之前开始≥1 个完整周期，并在最后一次 pegloticase 给药后持续 30 天，或在最后一次 MTX 给药后至少 1 个排卵周期（以较长时间为准）最后一剂 pegloticase）。 持续和正确使用的高效避孕方法（每年失败率 <1%）包括植入物、注射剂、复方口服避孕药、一些宫内节育器、性禁欲或结扎输精管的伴侣。

9. 未进行输精管切除术的男性必须同意使用适当的避孕措施，以便在试验期间不使具有生殖潜力的女性伴侣怀孕，从第 -6 周开始 MTX 开始，并在最后一次 MTX 剂量后持续至少 3 个月。
10. 无论 eGFR 状态如何，在 MTX 磨合期期间能够耐受至少 15 mg SC 剂量的 MTX。

排除标准：

1. 已知的医学证实的过敏反应史。
2. 已知的中度或重度 IR 病史（包括但不限于呼吸困难、低血压、全身性荨麻疹、全身性红斑、血管性水肿和/或需要使用静脉注射类固醇或肾上腺素进行治疗；或与 pegloticase 或任何其他聚乙二醇化产品治疗相关的其他 SAE。
3. 筛选时体重 >160 公斤（352 磅）。
4. 任何严重的急性细菌感染，除非在第 -6 周就诊前至少 2 周用抗生素治疗并完全解决。
5. 严重的慢性或复发性细菌感染，如复发性肺炎或慢性支气管扩张。
6. 当前或长期接受全身免疫抑制剂治疗，例如 MTX、硫唑嘌呤、环孢菌素、来氟米特、环磷酰胺或吗替麦考酚酯。
7. 当前长期使用强的松 >10 mg/天或等效剂量的另一种皮质类固醇治疗（定义为 3 个月或更长时间）。
8. 任何需要维持免疫抑制治疗的实体器官移植手术的已知病史。
9. 乙型肝炎病毒表面抗原阳性或乙型肝炎 DNA 阳性的已知病史，除非接受治疗，否则病毒载量为阴性，并且乙型肝炎病毒血清学证实无慢性或活动性感染。
10. 丙型肝炎病毒 RNA 阳性的已知病史，除非经过治疗且病毒载量为阴性。
11. 人类免疫缺陷病毒阳性的已知病史。
12. G6PD 缺陷（在筛选访问时测试）。
13. 严重慢性肾功能损害（eGFR <30 mL/min/1.73 m^2) 在基于 4 变量肾脏疾病饮食调整 [MDRD] 公式的筛选访视或目前正在透析中。
14. 非代偿性充血性心力衰竭、筛查访视后 3 个月内因充血性心力衰竭住院或治疗急性冠脉综合征（心肌梗塞或不稳定型心绞痛）、目前未控制的心律失常或当前未控制的血压（>160/100 mmHg）第-6 周。
15. 怀孕、计划怀孕、哺乳、计划让女性伴侣怀孕，或未采取有效的避孕措施，由调查员确定。
16. 先前使用另一种重组尿酸酶（拉布立酶）治疗或使用 PEG 偶联药物进行联合治疗。
17. 已知对聚乙二醇化产品过敏或对重组蛋白或猪产品有过敏反应史。
18. MTX 治疗禁忌症或认为 MTX 治疗不合适。
19. 已知对 MTX 不耐受。
20. 在第 -6 周给予 MTX 之前，在 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内收到研究药物，或计划在试验期间服用研究药物。
21. 目前的肝病，由丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) >1.25 × 正常上限 (ULN) 或白蛋白 < 筛查访视时的正常下限确定。
22. 目前正在接受全身或放射治疗进行性癌症，不包括非黑色素瘤皮肤癌。
23. 除非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌外，5 年内有恶性肿瘤病史。
24. 白细胞计数<4.0×10^9/L，血细胞比容<32%或血小板计数<75×10^9/L。
25. 骨髓炎的诊断。
26. 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏症的已知病史，例如 Lesch-Nyhan 和 Kelley-Seegmiller 综合征。
27. 根据调查员的意见，不适合试验的候选人（例如，认知障碍），这样参与可能会给受试者带来不应有的风险或干扰受试者遵守方案要求或完成试验的能力。
28. 每周饮酒超过 3 杯酒精饮料。
29. 已知对所有方案标准痛风发作预防方案不耐受（即无法耐受以下 3 种药物中的任何一种：秋水仙碱、NSAID 或低剂量泼尼松 ≤10 mg/天）。
30. 当前肺纤维化、支气管扩张或间质性肺炎。 如果研究者认为有必要，可以在筛选期间进行胸部 X 光检查。