Coadministración de pegloticasa y metotrexato en pacientes con gota no controlada que previamente no respondieron a la monoterapia con pegloticasa

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado.
2. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo de tratamiento prescrito y las evaluaciones durante la duración del ensayo.
3. Adultos hombres o mujeres ≥18 años de edad.

4. Gota no controlada, definida por los siguientes criterios:

   • Hiperuricemia durante el Período de Selección, definida como sUA ≥6 mg/dL, y;
   • Fracaso en mantener la normalización de sUA con inhibidores de la xantina oxidasa a la dosis máxima médicamente apropiada o con una contraindicación para la terapia con inhibidores de la xantina oxidasa según la revisión del historial médico o la entrevista con el sujeto, y;

   • Síntomas de la gota, incluido al menos 1 de los siguientes:

     • Presencia de al menos 1 tofo
     • Brotes recurrentes, definidos como 2 o más brotes en los 12 meses anteriores a la selección
     • Presencia de artritis gotosa crónica
5. El sujeto fue tratado previamente con pegloticasa sin inmunomodulación concomitante y suspendió la pegloticasa debido a que no logró mantener la respuesta de reducción de sUA (tuvo ≥1 sUA >6 mg/dL dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión de pegloticasa) y no experimentó una RI (cohorte 1) y/o interrumpió el tratamiento con pegloticasa debido a una RI clínicamente leve relacionada con pegloticasa (cohorte 2).
6. Sujeto para quien la última infusión de pegloticasa ocurrió >6 meses antes de la selección.
7. Dispuesto a interrumpir cualquier tratamiento oral para reducir el urato durante al menos 7 días antes del Día 1 y permanecer sin otro tratamiento para reducir el urato durante el Período de tratamiento con pegloticasa + MTX.

8. Las mujeres en edad fértil (incluidas aquellas con un inicio de menopausia <2 años antes de la Selección, amenorrea no inducida por terapia durante <12 meses antes de la Selección o no esterilizadas quirúrgicamente [ausencia de ovarios y/o útero]) deben tener suero negativo. pruebas de embarazo durante la selección:

   Los sujetos deben aceptar usar 2 formas confiables de anticoncepción durante el ensayo, 1 de las cuales se recomienda que sea hormonal, como un anticonceptivo oral. La anticoncepción hormonal debe iniciarse ≥1 ciclo completo antes de la Semana -6 (inicio de MTX) y continuar durante 30 días después de la última dosis de pegloticasa, o al menos 1 ciclo ovulatorio después de la última dosis de MTX (lo que sea de mayor duración después de la última dosis de pegloticasa). Los métodos anticonceptivos altamente efectivos (con una tasa de falla <1% por año), cuando se usan de manera consistente y correcta, incluyen implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual o pareja vasectomizada.

9. Los hombres que no estén vasectomizados deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados para no embarazar a una pareja femenina con potencial reproductivo durante el ensayo, comenzando con el inicio de MTX en la Semana -6 y continuando durante al menos 3 meses después de la última dosis de MTX.
10. Capaz de tolerar MTX en dosis subcutáneas de al menos 15 mg durante el período inicial de MTX, independientemente del estado de eGFR.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes conocidos de reacción anafiláctica previa confirmada médicamente.
2. Antecedentes conocidos de RI moderada o grave (que incluyen, entre otros, dificultad para respirar, hipotensión, urticaria generalizada, eritema generalizado, angioedema y/o tratamiento requerido con esteroides intravenosos o epinefrina; u otros EAG relacionados con la pegloticasa o cualquier otro tratamiento con productos pegilados.
3. Peso >160 kg (352 libras) en la selección.
4. Cualquier infección bacteriana aguda grave, a menos que se trate y se resuelva por completo con antibióticos al menos 2 semanas antes de la visita de la semana -6.
5. Infecciones bacterianas crónicas o recurrentes graves, como neumonía recurrente o bronquiectasias crónicas.
6. Tratamiento actual o crónico con agentes inmunosupresores sistémicos, como MTX, azatioprina, ciclosporina, leflunomida, ciclofosfamida o micofenolato mofetilo.
7. Tratamiento actual con prednisona >10 mg/día o dosis equivalente de otro corticosteroide de forma crónica (definida como 3 meses o más).
8. Antecedentes conocidos de cualquier cirugía de trasplante de órgano sólido que requiera terapia inmunosupresora de mantenimiento.
9. Antecedentes conocidos de positividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o positividad para el ADN de la hepatitis B, a menos que se trate, la carga viral es negativa y no hay infección crónica o activa confirmada por la serología del virus de la hepatitis B.
10. Antecedentes conocidos de positividad del ARN del virus de la hepatitis C, a menos que reciba tratamiento y la carga viral sea negativa.
11. Antecedentes conocidos de positividad del virus de la inmunodeficiencia humana.
12. Deficiencia de G6PD (probada en la visita de selección).
13. Insuficiencia renal crónica grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m ^ 2) en la visita de selección según la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD] de 4 variables o actualmente en diálisis.
14. Insuficiencia cardíaca congestiva no compensada, hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva o tratamiento por síndrome coronario agudo (infarto de miocardio o angina inestable) dentro de los 3 meses anteriores a la visita de selección, arritmia actual no controlada o presión arterial actual no controlada (>160/100 mmHg) antes de la Semana -6.
15. Embarazada, planeando quedar embarazada, amamantando, planeando embarazar a una pareja femenina o sin un método anticonceptivo efectivo, según lo determine el Investigador.
16. Tratamiento previo con otra uricasa recombinante (rasburicasa) o terapia concomitante con un fármaco conjugado con PEG.
17. Alergia conocida a productos pegilados o antecedentes de reacción anafiláctica a una proteína recombinante o producto porcino.
18. Contraindicación al tratamiento con MTX o tratamiento con MTX considerado inadecuado.
19. Intolerancia conocida al MTX.
20. Recibir un fármaco en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la administración de MTX en la semana -6 o planear tomar un fármaco en investigación durante el ensayo.
21. Enfermedad hepática actual, determinada por alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) >1,25 × límite superior normal (LSN) o albúmina <límite inferior normal en la visita de selección.
22. Actualmente recibe tratamiento sistémico o radiológico para el cáncer en curso, excluyendo el cáncer de piel no melanoma.
23. Antecedentes de malignidad dentro de los 5 años que no sean cáncer de piel no melanoma o carcinoma de cuello uterino in situ.
24. Recuento de glóbulos blancos <4,0 × 10^9/L, hematocrito <32 % o recuento de plaquetas <75 × 10^9/L.
25. Diagnóstico de osteomielitis.
26. Antecedentes conocidos de deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa, como los síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.
27. Candidato inadecuado para el ensayo (p. ej., deterioro cognitivo), según la opinión del investigador, de modo que la participación podría crear un riesgo indebido para el sujeto o interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos del protocolo o completar el ensayo.
28. Consumo de alcohol en exceso de 3 bebidas alcohólicas por semana.
29. Una intolerancia conocida a todo el régimen de profilaxis de brotes de gota estándar del protocolo (es decir, incapaz de tolerar cualquiera de los siguientes 3 agentes: colchicina, AINE o dosis bajas de prednisona ≤10 mg/día).
30. Fibrosis pulmonar actual, bronquiectasias o neumonitis intersticial. Si el investigador lo considera necesario, se puede realizar una radiografía de tórax durante la selección.