Peglotikáza a methotrexát podávané současně u pacientů s nekontrolovanou dnou, u kterých dříve selhala monoterapie peglotikázou

Kritéria pro zařazení:

1. Ochotný a schopný dát informovaný souhlas.
2. Ochotný a schopný dodržovat předepsaný léčebný protokol a hodnocení po dobu trvání studie.
3. Dospělí muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.

4. Nekontrolovaná dna, definovaná podle následujících kritérií:

   • Hyperurikémie během období screeningu, definovaná jako sUA ≥6 mg/dl, a;
   • Neudržení normalizace sUA pomocí inhibitorů xanthinoxidázy v maximální lékařsky vhodné dávce nebo s kontraindikací léčby inhibitorem xanthinoxidázy na základě přezkoumání lékařské dokumentace nebo rozhovoru se subjektem a;

   • Příznaky dny, včetně alespoň 1 z následujících:

     • Přítomnost alespoň 1 tofu
     • Opakované vzplanutí, definované jako 2 nebo více vzplanutí během 12 měsíců před screeningem
     • Přítomnost chronické dnavé artritidy
5. Subjekt byl dříve léčen peglotikasou bez současné imunomodulace a peglotikasa byla zastavena z důvodu neudržení redukční odpovědi sUA (měl ≥1 sUA > 6 mg/dl během 2 týdnů po infuzi peglotikasy) a nezaznamenal IR (Kohorta 1) a/nebo ukončili léčbu peglotikasou kvůli klinicky mírné IR související s peglotikasou (Kohorta 2).
6. Subjekt, u kterého proběhla poslední infuze peglotikázy > 6 měsíců před screeningem.
7. Ochota přerušit jakoukoli perorální léčbu snižující uráty alespoň 7 dní před 1. dnem a zůstat bez jiné léčby snižující uráty během období léčby Pegloticase + MTX.

8. Ženy ve fertilním věku (včetně žen s nástupem menopauzy < 2 roky před screeningem, amenoreou neindukovanou léčbou po dobu < 12 měsíců před screeningem nebo ty, které nejsou chirurgicky sterilní [absence vaječníků a/nebo dělohy]) musí mít negativní sérum těhotenské testy během screeningu:

   Subjekty musí souhlasit s používáním 2 spolehlivých forem antikoncepce během studie, z nichž 1 se doporučuje být hormonální, jako je perorální antikoncepce. Hormonální antikoncepce musí být zahájena ≥ 1 celý cyklus před 6. týdnem (začátek MTX) a pokračovat po dobu 30 dnů po poslední dávce peglotikázy nebo alespoň 1 ovulační cyklus po poslední dávce MTX (podle toho, co trvá déle po poslední dávka peglotikázy). Mezi vysoce účinné antikoncepční metody (s mírou selhání < 1 % ročně), pokud jsou používány důsledně a správně, patří implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska, sexuální abstinence nebo vasektomie partnera.

9. Muži, kteří nejsou vazektomizováni, musí souhlasit s používáním vhodné antikoncepce, aby během studie neoplodnili partnerku s reprodukčním potenciálem, počínaje zahájením MTX v týdnu -6 a pokračovat alespoň 3 měsíce po poslední dávce MTX.
10. Schopný tolerovat MTX v dávkách SC alespoň 15 mg během období záběhu MTX, bez ohledu na stav eGFR.

Kritéria vyloučení:

1. Známá anamnéza lékařsky potvrzené předchozí anafylaktické reakce.
2. Známá anamnéza středně těžké nebo těžké IR (včetně, ale bez omezení na ně, potíže s dýcháním, hypotenze, generalizovaná kopřivka, generalizovaný erytém, angioedém a/nebo nutná léčba IV steroidy nebo epinefrinem; nebo jiné SAE související s peglotikázou nebo jinou léčbou pegylovanými přípravky.
3. Hmotnost > 160 kg (352 liber) při screeningu.
4. Jakákoli závažná akutní bakteriální infekce, pokud není léčena a zcela vyléčena antibiotiky alespoň 2 týdny před návštěvou v týdnu -6.
5. Závažné chronické nebo recidivující bakteriální infekce, jako je opakující se pneumonie nebo chronická bronchiektázie.
6. Současná nebo chronická léčba systémovými imunosupresivy, jako je MTX, azathioprin, cyklosporin, leflunomid, cyklofosfamid nebo mykofenolát mofetil.
7. Současná léčba prednisonem >10 mg/den nebo ekvivalentní dávkou jiného kortikosteroidu na chronickém základě (definováno jako 3 měsíce nebo déle).
8. Známá anamnéza jakékoli operace transplantace solidního orgánu vyžadující udržovací imunosupresivní léčbu.
9. Známá anamnéza pozitivity povrchového antigenu viru hepatitidy B nebo pozitivity DNA hepatitidy B, pokud není léčena, virová nálož je negativní a žádná chronická nebo aktivní infekce potvrzená sérologií viru hepatitidy B.
10. Známá anamnéza pozitivity RNA viru hepatitidy C, pokud není léčena a virová nálož není negativní.
11. Známá historie pozitivity viru lidské imunodeficience.
12. Deficit G6PD (testováno při screeningové návštěvě).
13. Závažné chronické poškození ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m^2) při screeningové návštěvě na základě 4 proměnných modifikace stravy při onemocnění ledvin [MDRD] nebo aktuálně na dialýze.
14. nekompenzované městnavé srdeční selhání, hospitalizace pro městnavé srdeční selhání nebo léčba akutního koronárního syndromu (infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris) do 3 měsíců od screeningové návštěvy, aktuální nekontrolovaná arytmie nebo současný nekontrolovaný krevní tlak (>160/100 mmHg) před Týden -6.
15. Těhotná, plánujete otěhotnět, kojíte, plánujete oplodnit partnerku nebo nepoužíváte účinnou formu antikoncepce, jak určí vyšetřovatel.
16. Předchozí léčba jinou rekombinantní urikázou (rasburikáza) nebo současná léčba lékem konjugovaným s PEG.
17. Známá alergie na pegylované produkty nebo anamnéza anafylaktické reakce na rekombinantní protein nebo prasečí produkt.
18. Kontraindikace léčby MTX nebo léčba MTX považována za nevhodnou.
19. Známá intolerance na MTX.
20. Příjem zkoušeného léku do 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před podáním MTX v týdnu -6 nebo plánovat užívání zkoušeného léku během studie.
21. Aktuální onemocnění jater, jak je stanoveno alanintransaminázou (ALT) nebo aspartáttransaminázou (AST) > 1,25 × horní hranice normy (ULN) nebo albuminem < spodní hranice normy při screeningové návštěvě.
22. V současné době podstupuje systémovou nebo radiologickou léčbu probíhající rakoviny, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže.
23. Malignita v anamnéze do 5 let jiná než nemelanomový karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku.
24. Počet bílých krvinek <4,0 × 10^9/l, hematokrit <32 % nebo počet krevních destiček <75 × 10^9/l.
25. Diagnóza osteomyelitidy.
26. Známá anamnéza nedostatku hypoxanthin-guanin fosforibosyl-transferázy, jako je Lesch-Nyhanův a Kelley-Seegmillerův syndrom.
27. Nevhodný kandidát pro zkoušku (např. kognitivní porucha), na základě názoru zkoušejícího, takže účast by mohla pro subjekt představovat nepřiměřené riziko nebo narušit schopnost subjektu splnit požadavky protokolu nebo dokončit zkoušku.
28. Užívání alkoholu více než 3 alkoholické nápoje týdně.
29. Známá nesnášenlivost všech standardních protokolových režimů profylaxe vzplanutí dny (tj. neschopnost tolerovat žádné z následujících 3 látek: kolchicin, NSAID nebo nízké dávky prednisonu ≤ 10 mg/den).
30. Současná plicní fibróza, bronchiektázie nebo intersticiální pneumonitida. Pokud to zkoušející považuje za nutné, může být během screeningu provedeno rentgenové vyšetření hrudníku.