Pegloticase og metotreksat administrert samtidig hos pasienter med ukontrollert gikt som tidligere har mislyktes med Pegloticase monoterapi

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å gi informert samtykke.
2. Villig og i stand til å overholde den foreskrevne behandlingsprotokollen og evalueringene under forsøkets varighet.
3. Voksne menn eller kvinner ≥18 år.

4. Ukontrollert gikt, definert av følgende kriterier:

   • Hyperurikemi i løpet av screeningsperioden, definert som sUA ≥6 mg/dL, og;
   • Unnlatelse av å opprettholde normalisering av sUA med xantinoksidasehemmere ved den maksimale medisinsk passende dosen eller med en kontraindikasjon mot xantinoksidasehemmerbehandling basert på journalgjennomgang eller intervju med forsøksperson, og;

   • Symptomer på gikt, inkludert minst 1 av følgende:

     • Tilstedeværelse av minst 1 tophus
     • Gjentatte bluss, definert som 2 eller flere bluss i løpet av de 12 månedene før screening
     • Tilstedeværelse av kronisk giktartritt
5. Pasienten ble tidligere behandlet med pegloticase uten samtidig immunmodulering og stoppet pegloticase på grunn av manglende opprettholdelse av sUA-reduksjonsrespons (hadde ≥1 sUA >6 mg/dL innen 2 uker etter pegloticase-infusjon) og opplevde ikke en IR (Kohort 1) og/eller stoppet pegloticase-behandling på grunn av pegloticase-relatert klinisk mild IR (Kohort 2).
6. Person for hvem den siste peglotikaseinfusjonen skjedde >6 måneder før screening.
7. Villig til å avbryte enhver oral uratsenkende behandling i minst 7 dager før dag 1 og holde seg unna annen uratsenkende terapi i løpet av Pegloticase + MTX-behandlingsperioden.

8. Kvinner i fertil alder (inkludert de med overgangsalderen <2 år før screening, ikke-terapiindusert amenoré i <12 måneder før screening eller ikke kirurgisk sterile [fravær av eggstokker og/eller livmor]) må ha negativt serum graviditetstester under screening:

   Forsøkspersonene må godta å bruke 2 pålitelige former for prevensjon under forsøket, hvorav 1 anbefales å være hormonell, for eksempel et oralt prevensjonsmiddel. Hormonell prevensjon må startes ≥1 full syklus før uke -6 (start av MTX) og fortsette i 30 dager etter siste dose pegloticase, eller minst 1 eggløsningssyklus etter siste dose MTX (avhengig av hva som er lengst etter siste dose pegloticase). Svært effektive prevensjonsmetoder (med en feilrate <1 % per år), når de brukes konsekvent og riktig, inkluderer implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, enkelte intrauterine enheter, seksuell avholdenhet eller vasektomisert partner.

9. Menn som ikke er vasektomisert, må godta å bruke passende prevensjon for ikke å impregnere en kvinnelig partner med reproduksjonspotensial under forsøket, som begynner med initiering av MTX ved uke -6 og fortsetter i minst 3 måneder etter siste dose MTX.
10. I stand til å tolerere MTX ved SC-doser på minst 15 mg under MTX-innkjøringsperioden, uavhengig av eGFR-status.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent historie med medisinsk bekreftet tidligere anafylaktisk reaksjon.
2. Kjent historie med moderat eller alvorlig IR (inkludert men ikke begrenset til pustevansker, hypotensjon, generalisert urticaria, generalisert erytem, ​​angioødem og/eller nødvendig behandling med IV-steroider eller epinefrin; eller andre SAE relatert til pegloticase eller annen pegylert produktbehandling.
3. Vekt >160 kg (352 pund) ved screening.
4. Enhver alvorlig akutt bakteriell infeksjon, med mindre den er behandlet og fullstendig løst med antibiotika minst 2 uker før besøket uke -6.
5. Alvorlige kroniske eller tilbakevendende bakterielle infeksjoner, slik som tilbakevendende lungebetennelse eller kronisk bronkiektasi.
6. Nåværende eller kronisk behandling med systemiske immunsuppressive midler, som MTX, azatioprin, cyklosporin, leflunomid, cyklofosfamid eller mykofenolatmofetil.
7. Nåværende behandling med prednison >10 mg/dag eller tilsvarende dose av et annet kortikosteroid på kronisk basis (definert som 3 måneder eller lenger).
8. Kjent historie med enhver solid organtransplantasjonsoperasjon som krever vedlikeholdsimmunsuppressiv behandling.
9. Kjent historie med hepatitt B-virusoverflateantigenpositivitet eller hepatitt B-DNA-positivitet, med mindre den behandles, er virusmengden negativ og ingen kronisk eller aktiv infeksjon bekreftet av hepatitt B-virusserologi.
10. Kjent historie med hepatitt C-virus RNA-positivitet, med mindre den er behandlet og viral belastning er negativ.
11. Kjent historie med positivitet med humant immunsviktvirus.
12. G6PD-mangel (testet ved screeningbesøket).
13. Alvorlig kronisk nedsatt nyrefunksjon (eGFR <30 ml/min/1,73 m^2) ved screeningbesøket basert på 4 variable diettmodifikasjoner ved nyresykdom [MDRD]-formel eller for tiden i dialyse.
14. Ikke-kompensert kongestiv hjertesvikt, sykehusinnleggelse for kongestiv hjertesvikt eller behandling for akutt koronarsyndrom (myokardinfarkt eller ustabil angina) innen 3 måneder etter screeningbesøket, gjeldende ukontrollert arytmi eller nåværende ukontrollert blodtrykk (>160/100 mmHg) før Uke -6.
15. Gravid, planlegger å bli gravid, ammer, planlegger å impregnere kvinnelig partner, eller ikke på en effektiv form for prevensjon, som bestemt av etterforskeren.
16. Tidligere behandling med en annen rekombinant urikase (rasburikase) eller samtidig behandling med et PEG-konjugert medikament.
17. Kjent allergi mot pegylerte produkter eller historie med anafylaktisk reaksjon på et rekombinant protein eller svineprodukt.
18. Kontraindikasjon til MTX-behandling eller MTX-behandling anses som upassende.
19. Kjent intoleranse mot MTX.
20. Mottak av et undersøkelseslegemiddel innen 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før MTX-administrasjon ved uke -6 eller planlegger å ta et undersøkelseslegemiddel under forsøket.
21. Nåværende leversykdom, bestemt av alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) >1,25 × øvre normalgrense (ULN) eller albumin <nedre normalgrense ved screeningbesøket.
22. Mottar for tiden systemisk eller radiologisk behandling for pågående kreft, unntatt ikke-melanom hudkreft.
23. Anamnese med malignitet innen 5 år annet enn ikke-melanom hudkreft eller in situ karsinom i livmorhalsen.
24. Antall hvite blodlegemer <4,0 × 10^9/L, hematokrit <32 % eller blodplateantall <75 × 10^9/L.
25. Diagnose av osteomyelitt.
26. Kjent historie med hypoxanthin-guanine-fosforibosyl-transferase-mangel, slik som Lesch-Nyhan og Kelley-Seegmiller syndrom.
27. Uegnet kandidat for forsøket (f.eks. kognitiv svikt), basert på etterforskerens mening, slik at deltakelse kan skape unødig risiko for forsøkspersonen eller forstyrre forsøkspersonens evne til å overholde protokollkravene eller fullføre forsøket.
28. Alkoholbruk i overkant av 3 alkoholholdige drikker per uke.
29. En kjent intoleranse for alle protokoller for standardprofylakse for giktoppbluss (dvs. ikke kan tolerere noen av følgende 3 midler: kolkisin, NSAIDs eller lavdose prednison ≤10 mg/dag).
30. Aktuell lungefibrose, bronkiektasi eller interstitiell pneumonitt. Hvis etterforskeren anser det nødvendig, kan røntgen av thorax utføres under screening.