Pégloticase et méthotrexate co-administrés chez des patients atteints de goutte non contrôlée qui ont précédemment échoué à la monothérapie à la pégloticase

Critère d'intégration:

1. Volonté et capable de donner un consentement éclairé.
2. Volonté et capable de se conformer au protocole de traitement prescrit et aux évaluations pendant la durée de l'essai.
3. Hommes ou femmes adultes ≥ 18 ans.

4. Goutte non contrôlée, définie par les critères suivants :

   • Hyperuricémie pendant la période de dépistage, définie comme UAs ≥ 6 mg/dL, et ;
   • Échec du maintien de la normalisation de l'UAS avec les inhibiteurs de la xanthine oxydase à la dose maximale médicalement appropriée ou avec une contre-indication au traitement par inhibiteur de la xanthine oxydase sur la base d'un examen du dossier médical ou d'un entretien avec le sujet, et ;

   • Symptômes de la goutte, dont au moins 1 des éléments suivants :

     • Présence d'au moins 1 tophus
     • Poussées récurrentes, définies comme 2 poussées ou plus au cours des 12 mois précédant le dépistage
     • Présence d'arthrite goutteuse chronique
5. Le sujet a été précédemment traité avec de la pégloticase sans immunomodulation concomitante et a arrêté la pégloticase en raison de l'incapacité à maintenir la réponse de réduction de l'UAS (avait ≥ 1 UAS > 6 mg/dL dans les 2 semaines suivant la perfusion de la pégloticase) et n'a pas présenté d'IR (cohorte 1) et/ou arrêté le traitement à la pégloticase en raison d'une RI cliniquement légère liée à la pégloticase (cohorte 2).
6. Sujet pour lequel la dernière perfusion de pégloticase a eu lieu> 6 mois avant le dépistage.
7. Disposé à interrompre tout traitement hypouricémiant oral pendant au moins 7 jours avant le jour 1 et à ne pas suivre d'autres traitements hypouricémiants pendant la période de traitement Pegloticase + MTX.

8. Les femmes en âge de procréer (y compris celles avec un début de ménopause <2 ans avant le dépistage, une aménorrhée non induite par le traitement pendant <12 mois avant le dépistage ou non chirurgicalement stériles [absence d'ovaires et/ou d'utérus]) doivent avoir un sérum négatif tests de grossesse pendant le dépistage :

   Les sujets doivent accepter d'utiliser 2 formes fiables de contraception pendant l'essai, dont 1 est recommandée comme étant hormonale, comme un contraceptif oral. La contraception hormonale doit être commencée ≥ 1 cycle complet avant la semaine -6 (début du MTX) et se poursuivre pendant 30 jours après la dernière dose de pégloticase, ou au moins 1 cycle ovulatoire après la dernière dose de MTX (selon la durée la plus longue après la dernière dose de pégloticase). Les méthodes contraceptives très efficaces (avec un taux d'échec <1 % par an), lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement, comprennent les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins, l'abstinence sexuelle ou le partenaire vasectomisé.

9. Les hommes qui ne sont pas vasectomisés doivent accepter d'utiliser une contraception appropriée afin de ne pas féconder une partenaire féminine en âge de procréer pendant l'essai, en commençant par le début du MTX à la semaine -6 et en continuant pendant au moins 3 mois après la dernière dose de MTX.
10. Capable de tolérer le MTX à des doses SC d'au moins 15 mg pendant la période de rodage du MTX, quel que soit le statut eGFR.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents connus de réaction anaphylactique antérieure confirmée médicalement.
2. Antécédents connus d'IR modérée ou sévère (y compris, mais sans s'y limiter, des difficultés respiratoires, une hypotension, une urticaire généralisée, un érythème généralisé, un œdème de Quincke et/ou un traitement requis avec des stéroïdes IV ou de l'épinéphrine ; ou d'autres EIG liés à la pégloticase ou à tout autre traitement par produit pégylé.
3. Poids> 160 kg (352 livres) au dépistage.
4. Toute infection bactérienne aiguë grave, à moins qu'elle ne soit traitée et complètement résolue avec des antibiotiques au moins 2 semaines avant la visite de la semaine -6.
5. Infections bactériennes chroniques ou récurrentes graves, telles que pneumonie récurrente ou bronchectasie chronique.
6. Traitement actuel ou chronique avec des agents immunosuppresseurs systémiques, tels que le MTX, l'azathioprine, la cyclosporine, le léflunomide, le cyclophosphamide ou le mycophénolate mofétil.
7. Traitement actuel avec de la prednisone > 10 mg/jour ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde sur une base chronique (définie comme 3 mois ou plus).
8. Antécédents connus de toute chirurgie de transplantation d'organe solide nécessitant un traitement immunosuppresseur d'entretien.
9. Antécédents connus de positivité de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou de positivité de l'ADN de l'hépatite B, sauf traitement, la charge virale est négative et aucune infection chronique ou active confirmée par la sérologie du virus de l'hépatite B.
10. Antécédents connus de positivité de l'ARN du virus de l'hépatite C, sauf traitement et charge virale négative.
11. Antécédents connus de positivité au virus de l'immunodéficience humaine.
12. Déficit en G6PD (testé lors de la visite de dépistage).
13. Insuffisance rénale chronique sévère (DFGe <30 mL/min/1,73 m ^ 2) lors de la visite de dépistage basée sur la formule à 4 variables de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale [MDRD] ou actuellement sous dialyse.
14. Insuffisance cardiaque congestive non compensée, hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive ou traitement du syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde ou angor instable) dans les 3 mois suivant la visite de dépistage, arythmie actuelle non contrôlée ou tension artérielle actuelle non contrôlée (> 160/100 mmHg) avant Semaine -6.
15. Enceinte, prévoyant de devenir enceinte, allaitant, prévoyant d'imprégner une partenaire féminine, ou non sur une forme efficace de contrôle des naissances, tel que déterminé par l'enquêteur.
16. Traitement antérieur avec une autre uricase recombinante (rasburicase) ou thérapie concomitante avec un médicament conjugué au PEG.
17. Allergie connue aux produits pégylés ou antécédent de réaction anaphylactique à une protéine recombinante ou à un produit porcin.
18. Contre-indication au traitement MTX ou traitement MTX jugé inapproprié.
19. Intolérance connue au MTX.
20. Réception d'un médicament expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'administration de MTX à la semaine -6 ou prévoir de prendre un médicament expérimental pendant l'essai.
21. Maladie hépatique actuelle, telle que déterminée par l'alanine transaminase (ALT) ou l'aspartate transaminase (AST) > 1,25 × limite supérieure de la normale (LSN) ou albumine < limite inférieure de la normale lors de la visite de dépistage.
22. Recevant actuellement un traitement systémique ou radiologique pour un cancer en cours, à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome.
23. Antécédents de malignité dans les 5 ans autres que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ du col de l'utérus.
24. Nombre de globules blancs <4,0 × 10^9/L, hématocrite <32 % ou nombre de plaquettes <75 × 10^9/L.
25. Diagnostic d'ostéomyélite.
26. Antécédents connus de déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase, comme le syndrome de Lesch-Nyhan et Kelley-Seegmiller.
27. Candidat inapproprié pour l'essai (par exemple, déficience cognitive), selon l'opinion de l'investigateur, de sorte que la participation pourrait créer un risque indu pour le sujet ou interférer avec la capacité du sujet à se conformer aux exigences du protocole ou à terminer l'essai.
28. Consommation d'alcool supérieure à 3 boissons alcoolisées par semaine.
29. Une intolérance connue à tous les schémas thérapeutiques standard de prophylaxie des poussées de goutte (c'est-à-dire incapable de tolérer l'un des 3 agents suivants : colchicine, AINS ou prednisone à faible dose ≤ 10 mg/jour).
30. Fibrose pulmonaire actuelle, bronchectasie ou pneumonite interstitielle. Si l'enquêteur le juge nécessaire, une radiographie pulmonaire peut être effectuée lors du dépistage.