Pegloticasi e metotrexato co-somministrati in pazienti con gotta incontrollata che hanno precedentemente fallito la monoterapia con pegloticasi

Criterio di inclusione:

1. Disposto e in grado di dare il consenso informato.
2. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo di trattamento prescritto e le valutazioni per tutta la durata della sperimentazione.
3. Uomini o donne adulti di età ≥18 anni.

4. Gotta incontrollata, definita dai seguenti criteri:

   • Iperuricemia durante il periodo di screening, definita come sUA ≥6 mg/dL, e;
   • Mancato mantenimento della normalizzazione della sUA con inibitori della xantina ossidasi alla dose massima appropriata dal punto di vista medico o con una controindicazione alla terapia con inibitori della xantina ossidasi basata sulla revisione della cartella clinica o sul colloquio con il soggetto, e;

   • Sintomi della gotta, incluso almeno 1 dei seguenti:

     • Presenza di almeno 1 tofo
     • Riacutizzazioni ricorrenti, definite come 2 o più riacutizzazioni nei 12 mesi precedenti lo Screening
     • Presenza di artrite gottosa cronica
5. Il soggetto è stato precedentemente trattato con pegloticase senza immunomodulazione concomitante e ha interrotto pegloticase a causa del mancato mantenimento della risposta di riduzione di sUA (aveva ≥1 sUA >6 mg/dL entro 2 settimane dall'infusione di pegloticase) e non ha manifestato IR (Coorte 1) e/o interrotto il trattamento con pegloticasi a causa di IR clinicamente lieve correlato a pegloticasi (Coorte 2).
6. Soggetto per il quale l'ultima infusione di pegloticasi è avvenuta >6 mesi prima dello screening.
7. - Disponibilità a interrompere qualsiasi terapia ipouricemizzante orale per almeno 7 giorni prima del Giorno 1 e rimanere senza altre terapie ipouricemizzanti durante il periodo di trattamento con Pegloticase + MTX.

8. Le donne in età fertile (incluse quelle con un inizio della menopausa <2 anni prima dello Screening, amenorrea non indotta da terapia per <12 mesi prima dello Screening o non sterili chirurgicamente [assenza di ovaie e/o utero]) devono avere siero negativo test di gravidanza durante lo Screening:

   I soggetti devono accettare di utilizzare 2 forme affidabili di contraccezione durante lo studio, 1 delle quali si raccomanda sia ormonale, come un contraccettivo orale. La contraccezione ormonale deve essere iniziata ≥1 ciclo completo prima della Settimana -6 (inizio di MTX) e continuata per 30 giorni dopo l'ultima dose di pegloticasi, o almeno 1 ciclo ovulatorio dopo l'ultima dose di MTX (qualunque sia la durata più lunga dopo l'ultima dose di pegloticasi). Metodi contraccettivi altamente efficaci (con un tasso di fallimento <1% all'anno), se usati in modo coerente e corretto, includono impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini, astinenza sessuale o partner vasectomizzato.

9. Gli uomini che non sono stati vasectomizzati devono accettare di utilizzare un contraccettivo appropriato in modo da non mettere incinta una partner femminile con potenziale riproduttivo durante la sperimentazione, iniziando con l'inizio di MTX alla settimana -6 e continuando per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di MTX.
10. In grado di tollerare MTX a dosi SC di almeno 15 mg durante il periodo di run-in di MTX, indipendentemente dallo stato di eGFR.

Criteri di esclusione:

1. Storia nota di precedente reazione anafilattica confermata dal punto di vista medico.
2. Anamnesi nota di IR moderata o grave (incluse, ma non limitate a, difficoltà respiratorie, ipotensione, orticaria generalizzata, eritema generalizzato, angioedema e/o trattamento richiesto con steroidi EV o epinefrina; o altri eventi avversi correlati a pegloticasi o qualsiasi altro trattamento con prodotti pegilati.
3. Peso >160 kg (352 libbre) allo screening.
4. Qualsiasi infezione batterica acuta grave, a meno che non venga trattata e completamente risolta con antibiotici almeno 2 settimane prima della visita della settimana -6.
5. Gravi infezioni batteriche croniche o ricorrenti, come polmonite ricorrente o bronchiectasie croniche.
6. Trattamento in corso o cronico con agenti immunosoppressori sistemici, come MTX, azatioprina, ciclosporina, leflunomide, ciclofosfamide o micofenolato mofetile.
7. Trattamento in corso con prednisone > 10 mg/die o dose equivalente di un altro corticosteroide su base cronica (definita come 3 mesi o più).
8. Storia nota di qualsiasi intervento chirurgico di trapianto di organi solidi che richieda una terapia immunosoppressiva di mantenimento.
9. Storia nota di positività all'antigene di superficie del virus dell'epatite B o positività al DNA dell'epatite B, a meno che non trattata, carica virale negativa e nessuna infezione cronica o attiva confermata dalla sierologia del virus dell'epatite B.
10. Storia nota di positività all'RNA del virus dell'epatite C, a meno che non sia trattata e la carica virale sia negativa.
11. Storia nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana.
12. Deficit di G6PD (testato alla Visita di Screening).
13. Compromissione renale cronica grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m^2) alla visita di screening sulla base della formula a 4 variabili Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] o attualmente in dialisi.
14. Insufficienza cardiaca congestizia non compensata, ricovero per insufficienza cardiaca congestizia o trattamento per sindrome coronarica acuta (infarto miocardico o angina instabile) entro 3 mesi dalla visita di screening, aritmia attuale non controllata o pressione arteriosa attuale non controllata (>160/100 mmHg) prima della Settimana -6.
15. Incinta, che sta pianificando una gravidanza, che sta allattando, che sta pianificando di mettere incinta una partner femminile o che non ha una forma efficace di controllo delle nascite, come determinato dall'investigatore.
16. Precedente trattamento con un altro uricase ricombinante (rasburicase) o terapia concomitante con un farmaco coniugato con PEG.
17. Allergia nota ai prodotti pegilati o anamnesi di reazione anafilattica a una proteina ricombinante o a un prodotto porcino.
18. Controindicazione al trattamento con MTX o trattamento con MTX considerato inappropriato.
19. Intolleranza nota al MTX.
20. Ricezione di un farmaco sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della somministrazione di MTX alla settimana -6 o pianificazione dell'assunzione di un farmaco sperimentale durante lo studio.
21. Malattia epatica in atto, determinata da alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) >1,25 × limite superiore della norma (ULN) o albumina <limite inferiore della norma alla visita di screening.
22. Attualmente in trattamento sistemico o radiologico per cancro in corso, escluso il cancro della pelle non melanoma.
23. Storia di neoplasie maligne entro 5 anni diverse dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ della cervice.
24. Conta dei globuli bianchi <4,0 × 10^9/L, ematocrito <32% o conta delle piastrine <75 × 10^9/L.
25. Diagnosi di osteomielite.
26. Storia nota di deficit di ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi, come la sindrome di Lesch-Nyhan e Kelley-Seegmiller.
27. Candidato non idoneo per lo studio (ad esempio, deterioramento cognitivo), basato sull'opinione dello sperimentatore, in modo tale che la partecipazione possa creare un rischio eccessivo per il soggetto o interferire con la capacità del soggetto di rispettare i requisiti del protocollo o completare lo studio.
28. Consumo di alcol superiore a 3 bevande alcoliche a settimana.
29. Un'intolleranza nota a tutti i regimi standard di profilassi della riacutizzazione della gotta del protocollo (cioè, incapace di tollerare uno qualsiasi dei seguenti 3 agenti: colchicina, FANS o prednisone a basso dosaggio ≤10 mg/die).
30. Fibrosi polmonare in corso, bronchiectasie o polmonite interstiziale. Se ritenuto necessario dall'investigatore, durante lo screening può essere eseguita una radiografia del torace.