Jednoczesne podawanie peglotykazy i metotreksatu pacjentom z niekontrolowaną dną moczanową, u których wcześniej nie powiodła się monoterapia peglotykazą

Kryteria przyjęcia:

1. Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody.
2. Chętny i zdolny do przestrzegania zalecanego protokołu leczenia i ocen w czasie trwania badania.
3. Dorośli mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat.

4. Niekontrolowana dna moczanowa, określona przez następujące kryteria:

   • hiperurykemia podczas okresu przesiewowego, zdefiniowana jako sUA ≥6 mg/dl, oraz;
   • nieutrzymanie normalizacji sUA za pomocą inhibitorów oksydazy ksantynowej w maksymalnej medycznie odpowiedniej dawce lub z przeciwwskazaniem do leczenia inhibitorem oksydazy ksantynowej na podstawie przeglądu dokumentacji medycznej lub wywiadu z pacjentem oraz;

   • Objawy dny moczanowej, w tym co najmniej 1 z następujących:

     • Obecność co najmniej 1 tofusu
     • Nawracające zaostrzenia, zdefiniowane jako 2 lub więcej zaostrzeń w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
     • Obecność przewlekłego dnawego zapalenia stawów
5. Pacjent był wcześniej leczony peglotykazą bez jednoczesnej immunomodulacji i przerwał podawanie peglotykazy z powodu nieutrzymania odpowiedzi na zmniejszenie stężenia sUA (miał ≥1 sUA >6 mg/dl w ciągu 2 tygodni po infuzji peglotykazy) i nie doświadczył IR (kohorta 1) i/lub przerwali leczenie peglotykazą z powodu związanej z peglotykazą łagodnej klinicznie IR (kohorta 2).
6. Pacjent, u którego ostatni wlew peglotykazy miał miejsce > 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
7. Chęć przerwania jakiejkolwiek doustnej terapii obniżającej stężenie moczanów przez co najmniej 7 dni przed Dniem 1. i niestosowania innych terapii obniżających stężenie moczanów w okresie leczenia peglotykazą + MTX.

8. Kobiety w wieku rozrodczym (w tym kobiety, u których menopauza rozpoczęła się <2 lata przed badaniem przesiewowym, brak miesiączki nie wywołany terapią przez <12 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub niesterylne chirurgicznie [brak jajników i/lub macicy]) muszą mieć ujemny wynik badania surowicy. testy ciążowe podczas Screeningu:

   Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 niezawodnych form antykoncepcji podczas badania, z których 1 jest zalecana jako hormonalna, taka jak doustny środek antykoncepcyjny. Antykoncepcję hormonalną należy rozpocząć ≥1 pełny cykl przed tygodniem -6 (początek podawania MTX) i kontynuować przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki peglotykazy lub co najmniej 1 cykl owulacyjny po przyjęciu ostatniej dawki metotreksatu (w zależności od tego, który okres ostatnią dawkę peglotykazy). Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzeń <1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, należą implanty, wstrzyknięcia, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencja seksualna lub partner po wazektomii.

9. Mężczyźni, którzy nie zostali poddani wazektomii, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, aby nie zapłodnić partnerki zdolnej do reprodukcji podczas badania, począwszy od rozpoczęcia podawania MTX w 6. tygodniu i kontynuując przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki MTX.
10. Zdolny do tolerowania MTX w dawkach podskórnych wynoszących co najmniej 15 mg podczas okresu wstępnego podawania MTX, niezależnie od statusu eGFR.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana historia wcześniej potwierdzonej medycznie reakcji anafilaktycznej.
2. Znana historia umiarkowanej lub ciężkiej IR (w tym między innymi trudności w oddychaniu, niedociśnienie, uogólniona pokrzywka, uogólniony rumień, obrzęk naczynioruchowy i (lub) wymagane leczenie steroidami dożylnymi lub epinefryną; lub inne SAE związane z leczeniem peglotykazą lub jakimkolwiek innym produktem pegylowanym.
3. Waga >160 kg (352 funtów) podczas badania przesiewowego.
4. Każda poważna ostra infekcja bakteryjna, o ile nie jest leczona i całkowicie ustąpiona antybiotykami co najmniej 2 tygodnie przed wizytą w 6. tygodniu.
5. Ciężkie przewlekłe lub nawracające infekcje bakteryjne, takie jak nawracające zapalenie płuc lub przewlekły rozstrzeń oskrzeli.
6. Obecne lub przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak MTX, azatiopryna, cyklosporyna, leflunomid, cyklofosfamid lub mykofenolan mofetylu.
7. Obecne leczenie prednizonem >10 mg/dobę lub równoważną dawką innego kortykosteroidu w sposób przewlekły (zdefiniowany jako 3 miesiące lub dłużej).
8. Znana historia jakiejkolwiek operacji przeszczepu narządu miąższowego wymagającej podtrzymującej terapii immunosupresyjnej.
9. Znana historia obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatniego wyniku DNA wirusa zapalenia wątroby typu B, o ile nie jest leczona, miano wirusa jest ujemne i brak przewlekłej lub czynnej infekcji potwierdzonej serologią wirusa zapalenia wątroby typu B.
10. Znana historia dodatniego wyniku RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, chyba że jest leczona, a miano wirusa jest ujemne.
11. Znana historia pozytywnego wyniku ludzkiego wirusa niedoboru odporności.
12. Niedobór G6PD (badany podczas wizyty przesiewowej).
13. Ciężkie przewlekłe zaburzenia czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m^2) na wizycie przesiewowej w oparciu o formułę 4-zmiennej modyfikacji diety w chorobie nerek [MDRD] lub obecnie na dializie.
14. Niewyrównana zastoinowa niewydolność serca, hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca lub leczenie ostrego zespołu wieńcowego (zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa) w ciągu 3 miesięcy od wizyty przesiewowej, obecna niekontrolowana arytmia lub obecne niekontrolowane ciśnienie krwi (>160/100 mmHg) przed wizytą przesiewową Tydzień -6.
15. Ciąża, planowanie ciąży, karmienie piersią, planowanie zapłodnienia partnerki lub niestosowanie skutecznej metody antykoncepcji, zgodnie z ustaleniami Badacza.
16. Wcześniejsze leczenie inną rekombinowaną urykazą (rasburykazą) lub jednoczesna terapia lekiem skoniugowanym z PEG.
17. Znana alergia na produkty pegylowane lub reakcja anafilaktyczna na białko rekombinowane lub produkt pochodzenia wieprzowego w wywiadzie.
18. Przeciwwskazanie do leczenia MTX lub leczenie MTX uznane za niewłaściwe.
19. Znana nietolerancja MTX.
20. Otrzymanie badanego leku w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem MTX w 6. tygodniu lub planowanie przyjmowania badanego leku podczas badania.
21. Obecna choroba wątroby, określona na podstawie transaminazy alaninowej (ALT) lub transaminazy asparaginianowej (AST) >1,25 × górna granica normy (GGN) lub albumina <dolna granica normy podczas wizyty przesiewowej.
22. Obecnie otrzymuje leczenie ogólnoustrojowe lub radiologiczne z powodu trwającego raka, z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry.
23. Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat innego niż nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy.
24. Liczba krwinek białych <4,0 × 10^9/l, hematokryt <32% lub liczba płytek krwi <75 × 10^9/l.
25. Rozpoznanie zapalenia kości i szpiku.
26. Znana historia niedoboru fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, taka jak zespół Lescha-Nyhana i Kelleya-Seegmillera.
27. Nieodpowiedni kandydat do badania (np. upośledzenie funkcji poznawczych), w oparciu o opinię Badacza, tak że udział może stwarzać nadmierne ryzyko dla uczestnika lub zakłócać zdolność uczestnika do przestrzegania wymagań protokołu lub ukończenia badania.
28. Spożywanie alkoholu w ilości przekraczającej 3 napoje alkoholowe tygodniowo.
29. Znana nietolerancja wszystkich standardowych schematów profilaktyki zaostrzenia dny moczanowej (tj. nietolerancja któregokolwiek z następujących 3 środków: kolchicyny, NLPZ lub małej dawki prednizonu ≤10 mg/dobę).
30. Obecne zwłóknienie płuc, rozstrzenie oskrzeli lub śródmiąższowe zapalenie płuc. Jeżeli Badacz uzna to za konieczne, podczas Badania przesiewowego może zostać wykonane prześwietlenie klatki piersiowej.