Pegloticase och Metotrexat administreras samtidigt till patienter med okontrollerad gikt som tidigare har misslyckats med Pegloticase monoterapi

Inklusionskriterier:

1. Vill och kan ge informerat samtycke.
2. Vill och kan följa det föreskrivna behandlingsprotokollet och utvärderingarna under hela prövningen.
3. Vuxna män eller kvinnor ≥18 år.

4. Okontrollerad gikt, definierad av följande kriterier:

   • Hyperurikemi under screeningsperioden, definierad som sUA ≥6 mg/dL, och;
   • Underlåtenhet att upprätthålla normalisering av sUA med xantinoxidashämmare vid den maximala medicinskt lämpliga dosen eller med en kontraindikation för behandling med xantinoxidashämmare baserat på journalgranskning eller intervju med försökspersonen, och;

   • Symtom på gikt, inklusive minst 1 av följande:

     • Förekomst av minst 1 tophus
     • Återkommande flare, definierade som 2 eller fler flare under de 12 månaderna före screening
     • Förekomst av kronisk giktartrit
5. Patient behandlades tidigare med peglotikas utan samtidig immunmodulering och stoppade peglotikas på grund av misslyckande med att upprätthålla sUA-reduktionssvar (hade ≥1 sUA >6 mg/dL inom 2 veckor efter peglotikasinfusion) och upplevde ingen IR (kohort 1) och/eller avbröt peglotikasbehandlingen på grund av peglotikasrelaterad kliniskt mild IR (Kohort 2).
6. Försöksperson för vilken den senaste peglotikasinfusionen inträffade >6 månader före screening.
7. Villig att avbryta all oral uratsänkande behandling i minst 7 dagar före dag 1 och förbli från annan uratsänkande behandling under behandlingsperioden med Pegloticase + MTX.

8. Kvinnor i fertil ålder (inklusive de med klimakteriet <2 år före screening, icke-terapi-inducerad amenorré under <12 månader före screening eller inte kirurgiskt sterila [avsaknad av äggstockar och/eller livmoder]) måste ha negativt serum graviditetstest under screening:

   Försökspersonerna måste gå med på att använda 2 pålitliga former av preventivmedel under försöket, varav 1 rekommenderas att vara hormonell, såsom ett oralt preventivmedel. Hormonell preventivmetod måste påbörjas ≥1 hel cykel före vecka -6 (start av MTX) och fortsätta i 30 dagar efter den sista dosen av peglotikas, eller minst 1 ägglossningscykel efter den sista dosen av MTX (beroende på vilken som är längst efter den sista dosen peglotikas). Mycket effektiva preventivmetoder (med en misslyckandefrekvens <1 % per år), när de används konsekvent och korrekt, inkluderar implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade orala preventivmedel, vissa intrauterina enheter, sexuell abstinens eller vasektomerad partner.

9. Män som inte vasektomeras måste gå med på att använda lämpligt preventivmedel för att inte impregnera en kvinnlig partner med reproduktionspotential under försöket, med början med initiering av MTX i vecka -6 och fortsätter i minst 3 månader efter den sista dosen MTX.
10. Kan tolerera MTX vid SC-doser på minst 15 mg under MTX Inkörningsperioden, oavsett eGFR-status.

Exklusions kriterier:

1. Känd historia av medicinskt bekräftad tidigare anafylaktisk reaktion.
2. Känd historia av måttlig eller svår IR (inklusive men inte begränsat till andningssvårigheter, hypotoni, generaliserad urtikaria, generaliserat erytem, ​​angioödem och/eller erforderlig behandling med IV-steroider eller epinefrin; eller andra SAE relaterade till peglotikas eller någon annan pegylerad produktbehandling.
3. Vikt >160 kg (352 pund) vid screening.
4. All allvarlig akut bakterieinfektion, såvida den inte behandlas och helt lösts med antibiotika minst 2 veckor före besöket vecka -6.
5. Allvarliga kroniska eller återkommande bakterieinfektioner, såsom återkommande lunginflammation eller kronisk bronkiektasi.
6. Pågående eller kronisk behandling med systemiska immunsuppressiva medel, såsom MTX, azatioprin, cyklosporin, leflunomid, cyklofosfamid eller mykofenolatmofetil.
7. Nuvarande behandling med prednison >10 mg/dag eller motsvarande dos av en annan kortikosteroid på kronisk basis (definierad som 3 månader eller längre).
8. Känd historia av någon transplantation av solida organ som kräver underhållsbehandling med immunsuppressiv behandling.
9. Känd historia av hepatit B-virusytantigenpositivitet eller hepatit B-DNA-positivitet, om den inte behandlas, är virusmängden negativ och ingen kronisk eller aktiv infektion bekräftad av hepatit B-virusserologi.
10. Känd historia av hepatit C-virus RNA-positivitet, om den inte behandlas och virusbelastningen är negativ.
11. Känd historia av positivitet med humant immunbristvirus.
12. G6PD-brist (testad vid screeningbesöket).
13. Svårt kroniskt nedsatt njurfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m^2) vid screeningbesöket baserat på 4 variabla dietförändringar vid njursjukdom [MDRD] formel eller för närvarande i dialys.
14. Icke-kompenserad kongestiv hjärtsvikt, sjukhusvistelse för kronisk hjärtsvikt eller behandling för akut kranskärlssyndrom (hjärtinfarkt eller instabil angina) inom 3 månader efter screeningbesöket, aktuell okontrollerad arytmi eller aktuellt okontrollerat blodtryck (>160/100 mmHg) före Vecka -6.
15. Gravid, planerar att bli gravid, ammar, planerar att impregnera kvinnlig partner, eller inte på en effektiv form av preventivmedel, enligt utredarens beslut.
16. Tidigare behandling med annat rekombinant urikas (rasburikas) eller samtidig behandling med ett PEG-konjugerat läkemedel.
17. Känd allergi mot pegylerade produkter eller historia av anafylaktisk reaktion mot ett rekombinant protein eller svinprodukt.
18. Kontraindikation för MTX-behandling eller MTX-behandling anses olämplig.
19. Känd intolerans mot MTX.
20. Mottagande av ett prövningsläkemedel inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före administrering av MTX vid vecka -6 eller planerar att ta ett prövningsläkemedel under prövningen.
21. Aktuell leversjukdom, bestämd av alanintransaminas (ALT) eller aspartattransaminas (AST) >1,25 × övre normalgräns (ULN) eller albumin <undre normalgräns vid screeningbesöket.
22. Får för närvarande systemisk eller radiologisk behandling för pågående cancer, exklusive icke-melanom hudcancer.
23. Historik av malignitet inom 5 år annat än icke-melanom hudcancer eller in situ karcinom i livmoderhalsen.
24. Antal vita blodkroppar <4,0 × 10^9/L, hematokrit <32% eller trombocytantal <75 × 10^9/L.
25. Diagnos av osteomyelit.
26. Känd historia av hypoxantin-guanin-fosforibosyl-transferasbrist, såsom Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmillers syndrom.
27. Olämplig kandidat för försöket (t.ex. kognitiv funktionsnedsättning), baserat på utredarens åsikt, så att deltagandet kan skapa onödiga risker för försökspersonen eller störa försökspersonens förmåga att följa protokollkraven eller slutföra försöket.
28. Alkoholanvändning överstiger 3 alkoholhaltiga drycker per vecka.
29. En känd intolerans mot alla protokoll för standardprofylax för giktflammation (d.v.s. oförmögen att tolerera något av följande 3 medel: kolchicin, NSAID eller lågdos prednison ≤10 mg/dag).
30. Aktuell lungfibros, bronkiektasis eller interstitiell pneumonit. Om utredaren anser det nödvändigt, kan en lungröntgen göras under screening.