Gleichzeitige Anwendung von Pegloticase und Methotrexat bei Patienten mit unkontrollierter Gicht, bei denen zuvor eine Pegloticase-Monotherapie fehlgeschlagen ist

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben.
2. Bereit und in der Lage, das vorgeschriebene Behandlungsprotokoll und die Bewertungen für die Dauer der Studie einzuhalten.
3. Erwachsene Männer oder Frauen ≥ 18 Jahre.

4. Unkontrollierte Gicht, definiert durch die folgenden Kriterien:

   • Hyperurikämie während des Untersuchungszeitraums, definiert als sUA ≥6 mg/dL, und;
   • Versäumnis, die Normalisierung von sUA mit Xanthinoxidase-Inhibitoren in der maximal medizinisch angemessenen Dosis oder mit einer Kontraindikation für eine Therapie mit Xanthinoxidase-Inhibitoren aufrechtzuerhalten, basierend auf einer Überprüfung der Krankenakte oder einem Interview mit dem Probanden, und;

   • Symptome von Gicht, darunter mindestens 1 der folgenden:

     • Vorhandensein von mindestens 1 Tophus
     • Wiederkehrende Schübe, definiert als 2 oder mehr Schübe in den 12 Monaten vor dem Screening
     • Vorliegen einer chronischen Gichtarthritis
5. Das Subjekt wurde zuvor mit Pegloticase ohne begleitende Immunmodulation behandelt und setzte Pegloticase ab, da es ihm nicht gelang, die sUA-Reduktionsreaktion aufrechtzuerhalten (hatte ≥ 1 sUA > 6 mg/dL innerhalb von 2 Wochen nach der Pegloticase-Infusion) und erlitt keine IR (Kohorte 1) und/oder brach die Behandlung mit Pegloticase aufgrund einer Pegloticase-bedingten klinisch milden IR ab (Kohorte 2).
6. Subjekt, bei dem die letzte Pegloticase-Infusion > 6 Monate vor dem Screening erfolgte.
7. Bereit, jede orale harnsäuresenkende Therapie für mindestens 7 Tage vor Tag 1 abzusetzen und während des Pegloticase + MTX-Behandlungszeitraums keine andere harnsäuresenkende Therapie einzunehmen.

8. Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen mit Beginn der Menopause < 2 Jahre vor dem Screening, nicht therapieinduzierter Amenorrhoe < 12 Monate vor dem Screening oder nicht chirurgisch steril [Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter]) müssen ein negatives Serum aufweisen Schwangerschaftstests während des Screenings:

   Die Probanden müssen zustimmen, während der Studie 2 zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung zu verwenden, von denen 1 hormonell empfohlen wird, z. B. ein orales Kontrazeptivum. Mit der hormonellen Empfängnisverhütung muss ≥1 vollständiger Zyklus vor Woche -6 (Beginn von MTX) begonnen und 30 Tage nach der letzten Pegloticase-Dosis oder mindestens 1 Ovulationszyklus nach der letzten MTX-Dosis fortgesetzt werden (je nachdem, welche Dauer danach länger ist). die letzte Pegloticase-Dosis). Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden (mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr) gehören bei konsequenter und korrekter Anwendung Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessaren, sexuelle Abstinenz oder eine Vasektomie beim Partner.

9. Männer, die nicht vasektomiert sind, müssen zustimmen, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden, um während der Studie keine gebärfähige Partnerin zu schwängern, beginnend mit dem Beginn der MTX-Behandlung in Woche -6 und für mindestens 3 Monate nach der letzten MTX-Dosis.
10. Kann MTX in SC-Dosen von mindestens 15 mg während der MTX-Run-in-Phase vertragen, unabhängig vom eGFR-Status.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Geschichte einer medizinisch bestätigten früheren anaphylaktischen Reaktion.
2. Bekannte Vorgeschichte von mittelschwerer oder schwerer IR (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Atembeschwerden, Hypotonie, generalisierte Urtikaria, generalisiertes Erythem, Angioödem und/oder erforderliche Behandlung mit i.v. Steroiden oder Epinephrin; oder andere SUE im Zusammenhang mit Pegloticase oder einer anderen Behandlung mit pegylierten Produkten.
3. Gewicht >160 kg (352 Pfund) beim Screening.
4. Jede schwere akute bakterielle Infektion, sofern sie nicht mindestens 2 Wochen vor dem Besuch in Woche -6 mit Antibiotika behandelt und vollständig behoben wurde.
5. Schwere chronische oder wiederkehrende bakterielle Infektionen, wie wiederkehrende Lungenentzündung oder chronische Bronchiektasen.
6. Aktuelle oder chronische Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva wie MTX, Azathioprin, Cyclosporin, Leflunomid, Cyclophosphamid oder Mycophenolatmofetil.
7. Aktuelle Behandlung mit Prednison > 10 mg/Tag oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids auf chronischer Basis (definiert als 3 Monate oder länger).
8. Bekannte Vorgeschichte einer soliden Organtransplantation, die eine immunsuppressive Erhaltungstherapie erfordert.
9. Bekannte Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen-Positivität oder Hepatitis-B-DNA-Positivität in der Vorgeschichte, sofern nicht behandelt, Viruslast negativ und keine chronische oder aktive Infektion durch Hepatitis-B-Virus-Serologie bestätigt.
10. Bekannte Hepatitis-C-Virus-RNA-Positivität in der Vorgeschichte, sofern nicht behandelt und die Viruslast negativ ist.
11. Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus in der Vorgeschichte.
12. G6PD-Mangel (getestet beim Screening-Besuch).
13. Schwere chronische Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m^2) beim Screening-Besuch basierend auf der 4-Variablen-Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]-Formel oder derzeit in der Dialyse.
14. Nicht kompensierte dekompensierte Herzinsuffizienz, Krankenhausaufenthalt wegen dekompensierter Herzinsuffizienz oder Behandlung des akuten Koronarsyndroms (Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch, aktuelle unkontrollierte Arrhythmie oder aktueller unkontrollierter Blutdruck (> 160/100 mmHg) vor Woche -6.
15. Schwanger, planen, schwanger zu werden, stillen, planen, die weibliche Partnerin zu schwängern, oder keine wirksame Form der Empfängnisverhütung, wie vom Ermittler festgestellt.
16. Vorbehandlung mit einer anderen rekombinanten Uricase (Rasburicase) oder Begleittherapie mit einem PEG-konjugierten Arzneimittel.
17. Bekannte Allergie gegen pegylierte Produkte oder anaphylaktische Reaktion in der Vorgeschichte auf ein rekombinantes Protein oder Schweineprodukt.
18. Kontraindikation für MTX-Behandlung oder MTX-Behandlung als unangemessen erachtet.
19. Bekannte Intoleranz gegenüber MTX.
20. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der MTX-Verabreichung in Woche -6 oder geplante Einnahme eines Prüfpräparats während der Studie.
21. Aktuelle Lebererkrankung, bestimmt durch Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) > 1,25 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Albumin < Untergrenze des Normalwerts beim Screening-Besuch.
22. Gegenwärtig systemische oder radiologische Behandlung wegen anhaltender Krebserkrankung, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs.
23. Anamnestische bösartige Erkrankung innerhalb von 5 Jahren außer Nicht-Melanom-Hautkrebs oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses.
24. Leukozytenzahl <4,0 × 10^9/L, Hämatokrit <32% oder Thrombozytenzahl <75 × 10^9/L.
25. Diagnose Osteomyelitis.
26. Bekannter Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel in der Anamnese, wie Lesch-Nyhan- und Kelley-Seegmiller-Syndrom.
27. Ungeeigneter Kandidat für die Studie (z. B. kognitive Beeinträchtigung), basierend auf der Meinung des Prüfarztes, so dass die Teilnahme ein unangemessenes Risiko für den Probanden darstellen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnte, die Protokollanforderungen zu erfüllen oder die Studie abzuschließen.
28. Alkoholkonsum von mehr als 3 alkoholischen Getränken pro Woche.
29. Eine bekannte Unverträglichkeit gegenüber allen Protokoll-Standard-Prophylaxeschemata bei Gichtanfällen (d. h. Unverträglichkeit eines der folgenden 3 Wirkstoffe: Colchicin, NSAIDs oder niedrig dosiertes Prednison ≤ 10 mg/Tag).
30. Aktuelle Lungenfibrose, Bronchiektasen oder interstitielle Pneumonitis. Wenn der Prüfarzt dies für notwendig erachtet, kann während des Screenings eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs durchgeführt werden.