Pegloticase en methotrexaat gelijktijdig toegediend bij patiënten met ongecontroleerde jicht bij wie eerder geen monotherapie met pegloticase is aangeslagen

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven.
2. Bereid en in staat om het voorgeschreven behandelprotocol en evaluaties voor de duur van het onderzoek na te leven.
3. Volwassen mannen of vrouwen ≥18 jaar.

4. Ongecontroleerde jicht, gedefinieerd door de volgende criteria:

   • Hyperurikemie tijdens de screeningperiode, gedefinieerd als sUA ≥6 mg/dL, en;
   • het niet handhaven van normalisatie van sUA met xanthine-oxidaseremmers in de maximaal medisch geschikte dosis of met een contra-indicatie voor behandeling met xanthine-oxidaseremmers op basis van medisch dossieronderzoek of interview met een proefpersoon, en;

   • Symptomen van jicht, waaronder ten minste 1 van de volgende:

     • Aanwezigheid van minstens 1 tophus
     • Terugkerende opflakkeringen, gedefinieerd als 2 of meer opflakkeringen in de 12 maanden voorafgaand aan de screening
     • Aanwezigheid van chronische jichtartritis
5. Proefpersoon was eerder behandeld met pegloticase zonder gelijktijdige immunomodulatie en stopte met pegloticase vanwege het niet handhaven van de sUA-reductierespons (had ≥1 sUA >6 mg/dl binnen 2 weken na pegloticase-infusie) en ervoer geen IR (cohort 1) en/of stopte de behandeling met pegloticase vanwege pegloticase-gerelateerde klinisch milde IR (cohort 2).
6. Proefpersoon bij wie de laatste pegloticase-infusie plaatsvond >6 maanden voorafgaand aan de screening.
7. Bereid zijn om te stoppen met elke orale urinezuurverlagende therapie gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan Dag 1 en af ​​te zien van andere urinezuurverlagende therapieën tijdens de behandelingsperiode met pegloticase + MTX.

8. Vrouwen die zwanger kunnen worden (inclusief degenen met een aanvang van de menopauze <2 jaar voorafgaand aan de screening, niet-therapie-geïnduceerde amenorroe gedurende <12 maanden voorafgaand aan de screening of niet chirurgisch steriel [afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder]) moeten een negatief serum hebben zwangerschapstesten tijdens Screening:

   Proefpersonen moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek 2 betrouwbare vormen van anticonceptie te gebruiken, waarvan 1 hormonaal wordt aanbevolen, zoals een oraal anticonceptivum. Hormonale anticonceptie moet ≥ 1 volledige cyclus vóór week -6 (start van MTX) worden gestart en moet worden voortgezet gedurende 30 dagen na de laatste dosis pegloticase, of ten minste 1 ovulatoire cyclus na de laatste dosis MTX (welke van de twee het langst duurt na de laatste dosis pegloticase). Zeer effectieve anticonceptiemethoden (met een faalpercentage <1% per jaar), bij consistent en correct gebruik, omvatten implantaten, injecties, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige spiraaltjes, seksuele onthouding of een gesteriliseerde partner.

9. Mannen die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen geschikte anticonceptie te gebruiken om een ​​vrouwelijke partner met voortplantingsvermogen tijdens de proef niet zwanger te maken, te beginnen met de start van MTX in week -6 en doorgaan gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis MTX.
10. In staat om MTX te verdragen bij SC-doses van ten minste 15 mg tijdens de MTX-inloopperiode, ongeacht de eGFR-status.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende geschiedenis van medisch bevestigde eerdere anafylactische reactie.
2. Bekende geschiedenis van matige of ernstige IR (inclusief maar niet beperkt tot ademhalingsmoeilijkheden, hypotensie, gegeneraliseerde urticaria, gegeneraliseerd erytheem, angio-oedeem en/of vereiste behandeling met intraveneuze steroïden of epinefrine; of andere SAE's gerelateerd aan pegloticase of een andere gepegyleerde productbehandeling.
3. Gewicht >160 kg (352 pond) bij screening.
4. Elke ernstige acute bacteriële infectie, tenzij behandeld en volledig opgelost met antibiotica ten minste 2 weken voorafgaand aan het bezoek in week -6.
5. Ernstige chronische of terugkerende bacteriële infecties, zoals terugkerende longontsteking of chronische bronchiëctasie.
6. Huidige of chronische behandeling met systemische immunosuppressiva, zoals MTX, azathioprine, cyclosporine, leflunomide, cyclofosfamide of mycofenolaatmofetil.
7. Huidige behandeling met prednison >10 mg/dag of equivalente dosis van een ander corticosteroïd op chronische basis (gedefinieerd als 3 maanden of langer).
8. Bekende voorgeschiedenis van een transplantatie van een solide orgaan waarvoor immunosuppressieve onderhoudsbehandeling nodig was.
9. Bekende geschiedenis van hepatitis B-virus-oppervlakte-antigeenpositiviteit of hepatitis B-DNA-positiviteit, tenzij behandeld, virale belasting negatief is en geen chronische of actieve infectie bevestigd door hepatitis B-virusserologie.
10. Bekende geschiedenis van RNA-positiviteit van het hepatitis C-virus, tenzij behandeld en de virale belasting negatief is.
11. Bekende geschiedenis van positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus.
12. G6PD-deficiëntie (getest tijdens het screeningsbezoek).
13. Ernstige chronische nierfunctiestoornis (eGFR <30 ml/min/1,73 m^2) bij het screeningsbezoek op basis van de 4-variabele Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]-formule of wordt momenteel gedialyseerd.
14. Niet-gecompenseerd hartfalen, ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen of behandeling van acuut coronair syndroom (myocardinfarct of onstabiele angina pectoris) binnen 3 maanden na het screeningsbezoek, huidige ongecontroleerde aritmie of huidige ongecontroleerde bloeddruk (>160/100 mmHg) voorafgaand aan Week -6.
15. Zwanger, van plan zwanger te worden, borstvoeding, van plan om vrouwelijke partner zwanger te maken, of geen effectieve vorm van anticonceptie, zoals bepaald door de onderzoeker.
16. Voorafgaande behandeling met een andere recombinant uricase (rasburicase) of gelijktijdige behandeling met een PEG-geconjugeerd geneesmiddel.
17. Bekende allergie voor gepegyleerde producten of voorgeschiedenis van anafylactische reactie op een recombinant eiwit of varkensproduct.
18. Contra-indicatie voor MTX-behandeling of MTX-behandeling als ongepast beschouwd.
19. Bekende intolerantie voor MTX.
20. Ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan MTX-toediening in week -6 of van plan bent om een ​​onderzoeksgeneesmiddel in te nemen tijdens het onderzoek.
21. Huidige leverziekte, zoals bepaald door alaninetransaminase (ALT) of aspartaattransaminase (AST) >1,25 × bovengrens van normaal (ULN) of albumine <ondergrens van normaal bij het screeningsbezoek.
22. Momenteel systemische of radiologische behandeling ondergaan voor aanhoudende kanker, met uitzondering van niet-melanome huidkanker.
23. Geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar anders dan niet-melanoom huidkanker of in situ baarmoederhalscarcinoom.
24. Aantal witte bloedcellen <4,0 × 10^9/L, hematocriet <32% of aantal bloedplaatjes <75 × 10^9/L.
25. Diagnose van osteomyelitis.
26. Bekende geschiedenis van hypoxanthine-guaninefosforibosyltransferasedeficiëntie, zoals het syndroom van Lesch-Nyhan en Kelley-Seegmiller.
27. Ongeschikte kandidaat voor het onderzoek (bijv. cognitieve stoornis), op basis van de mening van de onderzoeker, zodat deelname een onnodig risico voor de proefpersoon kan vormen of het vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan de protocolvereisten of het voltooien van het onderzoek kan belemmeren.
28. Alcoholgebruik van meer dan 3 alcoholische dranken per week.
29. Een bekende intolerantie voor alle protocollen voor de profylaxe van jichtaanvallen (d.w.z. niet in staat om een ​​van de volgende 3 middelen te verdragen: colchicine, NSAID's of een lage dosis prednison ≤10 mg/dag).
30. Huidige longfibrose, bronchiëctasie of interstitiële pneumonitis. Indien de onderzoeker dit nodig acht, kan tijdens de screening een thoraxfoto worden gemaakt.