Совместное применение пеглотиказы и метотрексата у пациентов с неконтролируемой подагрой, у которых монотерапия пеглотиказой ранее была неэффективной

Критерии включения:

1. Желание и возможность дать информированное согласие.
2. Желание и способность соблюдать предписанный протокол лечения и оценки на протяжении всего испытания.
3. Взрослые мужчины или женщины ≥18 лет.

4. Неконтролируемая подагра, определяемая по следующим критериям:

   • Гиперурикемия в период скрининга, определяемая как МК ≥6 мг/дл, и;
   • Неспособность поддерживать нормализацию МК при приеме ингибиторов ксантиноксидазы в максимально приемлемой с медицинской точки зрения дозе или при наличии противопоказаний к терапии ингибитором ксантиноксидазы на основании анализа медицинской документации или опроса субъекта, а также;

   • Симптомы подагры, включая как минимум 1 из следующих:

     • Наличие не менее 1 тофуса
     • Рецидивирующие обострения, определяемые как 2 или более обострений в течение 12 месяцев до скрининга.
     • Наличие хронического подагрического артрита
5. Субъект ранее лечился пеглотиказой без сопутствующей иммуномодуляции и прекратил введение пеглотиказы из-за неспособности поддерживать реакцию снижения МК (у него было ≥1 МК > 6 мг/дл в течение 2 недель после инфузии пеглотиказы) и не было ИР (группа 1) и/или прекратили лечение пеглотиказой из-за клинически легкой ИР, связанной с пеглотиказой (группа 2).
6. Субъект, у которого последняя инфузия пеглотиказы проводилась более чем за 6 месяцев до скрининга.
7. Готов прекратить любую пероральную уратснижающую терапию как минимум за 7 дней до 1-го дня и отказаться от другой уратснижающей терапии в течение периода лечения пеглотиказой + метотрексатом.

8. Женщины детородного возраста (включая женщин с наступлением менопаузы <2 лет до скрининга, неиндуцированной терапией аменореи в течение <12 месяцев до скрининга или нестерильных хирургическим путем [отсутствие яичников и/или матки]) должны иметь отрицательный результат сыворотки тесты на беременность во время скрининга:

   Субъекты должны дать согласие на использование 2 надежных форм контрацепции во время испытания, 1 из которых рекомендуется использовать как гормональный, например оральный контрацептив. Гормональная контрацепция должна быть начата за ≥1 полного цикла до -6-й недели (начало приема метотрексата) и продолжаться в течение 30 дней после приема последней дозы пеглотиказы или, по крайней мере, в течение 1 овуляторного цикла после приема последней дозы метотрексата (в зависимости от того, какая продолжительность больше после последняя доза пеглотиказы). К высокоэффективным методам контрацепции (с частотой неудач <1% в год) при последовательном и правильном применении относятся имплантаты, инъекционные препараты, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали, половое воздержание или вазэктомия партнера.

9. Мужчины, которым не была проведена вазэктомия, должны дать согласие на использование соответствующих средств контрацепции, чтобы не оплодотворить партнершу с репродуктивным потенциалом во время исследования, начиная с начала приема метотрексата на неделе -6 и продолжая по крайней мере 3 месяца после последней дозы метотрексата.
10. Способен переносить метотрексат при подкожной дозе не менее 15 мг в течение вводного периода метотрексата, независимо от уровня рСКФ.

Критерий исключения:

1. Известный анамнез медицински подтвержденной предшествующей анафилактической реакции.
2. Известный анамнез умеренной или тяжелой ИР (включая, помимо прочего, затрудненное дыхание, гипотонию, генерализованную крапивницу, генерализованную эритему, ангионевротический отек и/или необходимость лечения внутривенными стероидами или адреналином; или другие СНЯ, связанные с лечением пеглотиказой или любым другим пегилированным продуктом.
3. Вес >160 кг (352 фунта) при скрининге.
4. Любая серьезная острая бактериальная инфекция, если ее не лечили и полностью не разрешили с помощью антибиотиков по крайней мере за 2 недели до визита на неделе -6.
5. Тяжелые хронические или рецидивирующие бактериальные инфекции, такие как рецидивирующая пневмония или хроническая бронхоэктатическая болезнь.
6. Текущее или хроническое лечение системными иммунодепрессантами, такими как метотрексат, азатиоприн, циклоспорин, лефлуномид, циклофосфамид или микофенолата мофетил.
7. Текущее лечение преднизоном >10 мг/сут или эквивалентной дозой другого кортикостероида на постоянной основе (определяется как 3 месяца или дольше).
8. Известный анамнез любой операции по трансплантации твердых органов, требующей поддерживающей иммуносупрессивной терапии.
9. Известная положительная реакция на поверхностный антиген вируса гепатита В или положительная реакция на ДНК гепатита В в анамнезе, если не проводится лечение, вирусная нагрузка является отрицательной и отсутствие хронической или активной инфекции, подтвержденной серологическими исследованиями вируса гепатита В.
10. Известный анамнез положительной реакции на РНК вируса гепатита С, если не проводится лечение и вирусная нагрузка не является отрицательной.
11. Известная история положительных результатов на вирус иммунодефицита человека.
12. Дефицит G6PD (тестируется во время скринингового визита).
13. Тяжелая хроническая почечная недостаточность (рСКФ <30 мл/мин/1,73 m^2) во время скринингового визита на основе 4-вариантной формулы «Модификация диеты при заболеваниях почек» [MDRD] или в настоящее время на диализе.
14. Некомпенсированная застойная сердечная недостаточность, госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности или лечение острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) в течение 3 месяцев после скринингового визита, текущая неконтролируемая аритмия или текущее неконтролируемое артериальное давление (>160/100 мм рт.ст.) до Неделя -6.
15. Беременны, планируют забеременеть, кормят грудью, планируют оплодотворить партнершу или не принимают эффективную форму контроля над рождаемостью, как определено Следователем.
16. Предшествующее лечение другой рекомбинантной уриказой (расбуриказой) или сопутствующая терапия препаратом, конъюгированным с ПЭГ.
17. Известная аллергия на пегилированные продукты или история анафилактической реакции на рекомбинантный белок или продукт из свинины.
18. Противопоказание к лечению метотрексатом или лечение метотрексатом считается нецелесообразным.
19. Известная непереносимость метотрексата.
20. Получение исследуемого препарата в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до введения метотрексата на неделе -6 или планирование приема исследуемого препарата во время исследования.
21. Текущее заболевание печени, определяемое с помощью аланинтрансаминазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) >1,25 × верхний предел нормы (ВГН) или альбумин <нижнего предела нормы при скрининговом визите.
22. В настоящее время получает системное или радиологическое лечение по поводу продолжающегося рака, за исключением немеланомного рака кожи.
23. История злокачественных новообразований в течение 5 лет, кроме немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ.
24. Количество лейкоцитов <4,0 × 10^9/л, гематокрит <32% или количество тромбоцитов <75 × 10^9/л.
25. Диагностика остеомиелита.
26. Известный анамнез дефицита гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, такой как синдром Леша-Нихана и Келли-Сигмиллера.
27. Неподходящий кандидат для исследования (например, когнитивные нарушения), на основании мнения исследователя, так что участие может создать чрезмерный риск для субъекта или помешать способности субъекта соблюдать требования протокола или завершить исследование.
28. Употребление алкоголя более 3 алкогольных напитков в неделю.
29. Известная непереносимость всех протоколов стандартных схем профилактики обострений подагры (т. е. непереносимость любого из следующих 3 препаратов: колхицин, НПВП или низкие дозы преднизолона ≤10 мг/сут).
30. Текущий легочный фиброз, бронхоэктазы или интерстициальный пневмонит. Если Исследователь сочтет это необходимым, во время скрининга может быть выполнен рентген грудной клетки.