Pegloticase e metotrexato coadministrados em pacientes com gota descontrolada que falharam anteriormente na monoterapia com pegloticase

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de dar consentimento informado.
2. Disposto e capaz de cumprir o protocolo de tratamento prescrito e as avaliações durante o estudo.
3. Homens ou mulheres adultos ≥18 anos de idade.

4. Gota não controlada, definida pelos seguintes critérios:

   • Hiperuricemia durante o Período de Triagem, definida como sUA ≥6 mg/dL, e;
   • Falha em manter a normalização da sUA com inibidores da xantina oxidase na dose medicamente apropriada máxima ou com contraindicação à terapia com inibidores da xantina oxidase com base na revisão do prontuário médico ou entrevista com o sujeito, e;

   • Sintomas de gota, incluindo pelo menos 1 dos seguintes:

     • Presença de pelo menos 1 tofo
     • Surtos recorrentes, definidos como 2 ou mais surtos nos 12 meses anteriores à triagem
     • Presença de artrite gotosa crônica
5. O sujeito foi previamente tratado com pegloticase sem imunomodulação concomitante e interrompeu a pegloticase devido à falha em manter a resposta de redução de sUA (teve ≥1 sUA > 6 mg/dL dentro de 2 semanas após a infusão de pegloticase) e não apresentou IR (Coorte 1) e/ou interrompeu o tratamento com pegloticase devido a IR clinicamente leve relacionada à pegloticase (Coorte 2).
6. Indivíduo para quem a última infusão de pegloticase ocorreu > 6 meses antes da triagem.
7. Disposto a descontinuar qualquer terapia oral de redução de urato por pelo menos 7 dias antes do Dia 1 e permanecer sem outra terapia de redução de urato durante o Período de Tratamento com Pegloticase + MTX.

8. Mulheres com potencial para engravidar (incluindo aquelas com início da menopausa <2 anos antes da triagem, amenorreia não induzida por terapia por <12 meses antes da triagem ou não cirurgicamente estéreis [ausência de ovários e/ou útero]) devem ter soro negativo testes de gravidez durante a Triagem:

   Os participantes devem concordar em usar 2 formas confiáveis ​​de contracepção durante o estudo, 1 das quais é recomendada para ser hormonal, como um contraceptivo oral. A contracepção hormonal deve ser iniciada ≥1 ciclo completo antes da Semana -6 (início do MTX) e continuar por 30 dias após a última dose de pegloticase, ou pelo menos 1 ciclo ovulatório após a última dose de MTX (o que for de maior duração após a última dose de pegloticase). Métodos contraceptivos altamente eficazes (com taxa de falha <1% ao ano), quando usados ​​de forma consistente e correta, incluem implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos, abstinência sexual ou parceiro vasectomizado.

9. Os homens não vasectomizados devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados para não engravidar uma parceira com potencial reprodutivo durante o estudo, começando com o início do MTX na Semana -6 e continuando por pelo menos 3 meses após a última dose de MTX.
10. Capaz de tolerar MTX em doses SC de pelo menos 15 mg durante o período inicial de MTX, independentemente do status de eGFR.

Critério de exclusão:

1. História conhecida de reação anafilática prévia clinicamente confirmada.
2. História conhecida de RI moderada ou grave (incluindo, entre outros, dificuldade respiratória, hipotensão, urticária generalizada, eritema generalizado, angioedema e/ou tratamento necessário com esteróides IV ou epinefrina; ou outros SAEs relacionados à pegloticase ou a qualquer outro tratamento com produto peguilado.
3. Peso >160 kg (352 libras) na Triagem.
4. Qualquer infecção bacteriana aguda grave, a menos que seja tratada e completamente resolvida com antibióticos pelo menos 2 semanas antes da visita da Semana -6.
5. Infecções bacterianas crônicas ou recorrentes graves, como pneumonia recorrente ou bronquiectasia crônica.
6. Tratamento atual ou crônico com agentes imunossupressores sistêmicos, como MTX, azatioprina, ciclosporina, leflunomida, ciclofosfamida ou micofenolato de mofetil.
7. Tratamento atual com prednisona >10 mg/dia ou dose equivalente de outro corticosteroide de forma crônica (definida como 3 meses ou mais).
8. História conhecida de qualquer cirurgia de transplante de órgão sólido que requeira terapia imunossupressora de manutenção.
9. História conhecida de positividade do antígeno de superfície do vírus da hepatite B ou positividade do DNA da hepatite B, a menos que tratada, a carga viral é negativa e nenhuma infecção crônica ou ativa confirmada pela sorologia do vírus da hepatite B.
10. História conhecida de positividade para RNA do vírus da hepatite C, a menos que seja tratada e a carga viral seja negativa.
11. História conhecida de positividade para o vírus da imunodeficiência humana.
12. Deficiência de G6PD (testada na visita de triagem).
13. Insuficiência renal crônica grave (eGFR <30 mL/min/1,73 m^2) na visita de triagem com base na fórmula de 4 variáveis ​​de Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD] ou atualmente em diálise.
14. Insuficiência cardíaca congestiva não compensada, hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva ou tratamento para síndrome coronariana aguda (infarto do miocárdio ou angina instável) dentro de 3 meses da visita de triagem, arritmia atual não controlada ou pressão arterial atual não controlada (>160/100 mmHg) antes de Semana -6.
15. Grávida, planejando engravidar, amamentando, planejando engravidar a parceira, ou não usando uma forma eficaz de controle de natalidade, conforme determinado pelo Investigador.
16. Tratamento prévio com outra uricase recombinante (rasburicase) ou terapia concomitante com uma droga conjugada com PEG.
17. Alergia conhecida a produtos peguilados ou história de reação anafilática a uma proteína recombinante ou produto suíno.
18. Contra-indicação ao tratamento com MTX ou tratamento com MTX considerado inapropriado.
19. Intolerância conhecida ao MTX.
20. Recebimento de um medicamento experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da administração de MTX na Semana -6 ou planeja tomar um medicamento experimental durante o estudo.
21. Doença hepática atual, conforme determinado pela alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) > 1,25 × limite superior do normal (LSN) ou albumina < limite inferior do normal na visita de triagem.
22. Atualmente recebendo tratamento sistêmico ou radiológico para câncer em curso, excluindo câncer de pele não melanoma.
23. História de malignidade dentro de 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero.
24. Contagem de glóbulos brancos <4,0 × 10^9/L, hematócrito <32% ou contagem de plaquetas <75 × 10^9/L.
25. Diagnóstico de osteomielite.
26. História conhecida de deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase, como a síndrome de Lesch-Nyhan e Kelley-Seegmiller.
27. Candidato inadequado para o ensaio (por exemplo, comprometimento cognitivo), com base na opinião do Investigador, de modo que a participação possa criar risco indevido para o sujeito ou interferir na capacidade do sujeito de cumprir os requisitos do protocolo ou concluir o ensaio.
28. Consumo de álcool superior a 3 bebidas alcoólicas por semana.
29. Intolerância conhecida a todos os esquemas de profilaxia de exacerbação de gota padrão do protocolo (ou seja, incapaz de tolerar qualquer um dos 3 agentes a seguir: colchicina, AINEs ou prednisona em dose baixa ≤ 10 mg/dia).
30. Fibrose pulmonar atual, bronquiectasia ou pneumonite intersticial. Se considerado necessário pelo investigador, uma radiografia de tórax pode ser realizada durante a triagem.