En undersøgelse af avapritinib hos pædiatriske patienter med solide tumorer afhængig af KIT- eller PDGFRA-signalering

Inklusionskriterier:

• Patienten har bekræftet diagnose af en R/R solid eller CNS-tumor med en mutation i KIT eller PDGFRA (bekræftet af lokal mutationstest af tumorprøve), som er udviklet på trods af standardbehandling, og der er ingen alternativ behandlingsmulighed tilgængelig ELLER bekræftet diagnose af H3K27M mutant gliom som har fejlet standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes nogen standardterapi, der kan give kliniske fordele, som vurderet af investigator.
• Patienter med CNS-sygdom bør have en stabil dosis (≤10 % ændring) af kortikosteroider i mindst 7 dage før første dosis afapritinib, uden planer om dosiseskalering.

• Sygdoms omfang

  1. Del 1: Alle patienter skal have mindst 1 målbar læsion som defineret af RECIST v1.1 eller RANO (for CNS-tumorer). Hvis der er givet strålebehandling, i hvert fald

     1 målbar læsion må ikke være blevet bestrålet, eller skal være tydeligt fremskreden, siden den blev bestrålet.

  2. Del 2: Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST v1.1 (RANO for CNS-tumorer). Hvis strålebehandling er blevet administreret, må mindst 1 målbar læsion ikke være blevet bestrålet inden for de foregående 12 uger, eller den skal være tydeligt fremskreden siden bestrålingen (pr. RANO). For op til 5 patienter med H3K27M mutante gliomer, hvor der ikke er nogen standardbehandling, der kan give kliniske fordele som vurderet af investigator, er progression af sygdom i en målbar læsion efter bestråling ikke påkrævet.
• En Lansky (≤16 år) eller Karnofsky (>16 år) score på mindst 50. Hvis patienten er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men er mobil i kørestol, anses patienten for ambulant med henblik på at vurdere sin præstationsstatus.
• Patienten indvilliger i at bruge prævention i overensstemmelse med lokale regler

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har et af følgende inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  1. Blodpladetal <75 × 109/L (<100 × 109/L hvis en CNS-tumor).
  2. Absolut neutrofiltal (ANC) <1,0 × 109/L.
  3. Hæmoglobin <8,0 g/dL (RBC-transfusion ≥14 dage før testen er tilladt at opfylde kriteriet).
  4. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) >3 × den øvre grænse for normal (ULN) for alder; undtagen hos patienter med tumorinvolvering af leveren, som ikke må have ASAT og ALAT >5 × ULN for alder.

  5. Total bilirubin >1,5 mg/dL for alder; og i nærvær af Gilberts syndrom, total bilirubin.

     > 3 × ULN eller direkte bilirubin > 1,5 × ULN.

  6. Serumkreatinin >1,5 × ULN for alder.
  7. International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) >ULN (>1,5 × ULN, hvis der er profylaktiske reversible antikoagulantia).
• Patienten har et QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >470 msek. Patienten har en familiær eller personlig historie med forlænget QT-syndrom eller Torsades de pointes.
• Patienten har klinisk signifikant, ukontrolleret, kardiovaskulær sygdom, herunder kongestiv hjertesvigt Grad III eller IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifikationen; myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de foregående 6 måneder, ukontrolleret hypertension (>99. percentil for alder) eller klinisk signifikante, ukontrollerede arytmier, inklusive bradyarytmier, der kan forårsage QT-forlængelse (f.eks. Type II andengrads hjerteblok eller tredjegrads hjerteblokade ).

• Patienten modtog følgende systemiske antineoplastiske behandlinger:

  1. Systemisk antineoplastisk behandling (herunder eksperimentel behandling inden for 5 halveringstider eller 28 dage [6 uger hvis tidligere nitrosurea], alt efter hvad der er kortest).
  2. Fokal ekstern strålebehandling, inklusive stereotaktisk strålekirurgi, inden for 6 uger før den første dosis afapritinib til enten mål- eller ikke-mål-læsioner. Systemiske radiofarmaka, inklusive ikke-stereotaktisk radiokirurgi, inden for 2 uger efter den første dosis afapritinib (inden for 6 uger for patienter med CNS-tumorer). Kraniospinal bestråling inden for 12 uger før den første dosis afapritinib.
  3. Alle bivirkninger relateret til andre antineoplastiske behandlinger (f.eks. systemiske antineoplastiske midler, strålebehandling) skal være forsvundet til grad ≤1 (grad ≤2 for perifer neuopati og/eller ototoksicitet) før den første dosis avapritinib.
• Patienten har tidligere modtaget behandling med avapritinib.
• Patienten modtog autolog stamcelletransplantation (SCT) efter myeloablativ behandling eller kimær antigenreceptor T-celle (CAR-T) behandling inden for 3 måneder før den første dosis afapritinib eller tidligere allogen SCT inden for 1 år og ingen tegn på grad 1 eller højere graft -versus-host-sygdom og ingen immunsuppressiva mod graft-versus-host-sygdom (steroider til primær malignitet er tilladt). Patienter, der modtog stamcelle-refusion efter ikke-myeloablativ terapi, er kvalificerede, når de opfylder kriterierne for perifert blodtælling i udelukkelseskriterium #1.
• Patienten har behov for løbende behandling eller har modtaget behandling inden for 28 dage før start af avapritinib-administration med lægemidler eller fødevarer, der er stærke CYP3A-hæmmere eller -inducere eller EIAED'er (f.eks. carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og primidon). Se venligst bilag 1 for en liste over disse lægemidler og/eller fødevarer.
• Patienten har haft et større kirurgisk indgreb inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (procedurer såsom placering af centralt venekateter, tumornålebiopsi og placering af ernæringsrør betragtes ikke som større kirurgiske indgreb).
• Patienten har en historie med en anden primær malignitet, som er blevet diagnosticeret eller krævet behandling inden for 3 år før den første dosis afapritinib. Følgende tidligere maligniteter er ikke udelukkende: fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft, kurativt behandlet lokaliseret prostatacancer og fuldstændigt resekeret carcinom in situ på et hvilket som helst sted.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som er uvillige, hvis ikke postmenopausale eller kirurgisk sterile, til at afholde sig fra samleje eller anvende højeffektiv prævention fra tidspunktet for informeret samtykke og i mindst 6 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige forsøgspersoner, der er uvillige, hvis ikke kirurgisk sterile, til at afholde sig fra samleje eller anvende højeffektiv prævention fra tidspunktet for informeret samtykke og i mindst 6 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se afsnit 5.4.2 for acceptable præventionsmetoder.
• Patienten er gravid
• Patienten ammer.
• Patienten har tidligere eller igangværende klinisk signifikant sygdom, medicinsk tilstand, kirurgisk historie, fysiske fund eller laboratorieabnormiteter, som efter investigators mening kan påvirke patientens sikkerhed; ændre absorptionen, distributionen, metabolismen eller udskillelsen af ​​undersøgelseslægemidlet; eller forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultater.
• Anamnese med trombose, der kræver behandling inden for de seneste 6 måneder.
• Patienter, der har behov for antikoagulantia, med undtagelse af stabile doser af profylaktiske reversible antikoagulantia.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter (i del 1) eller minitabletter (i del 2) i dryssende kapsler.
• Patienter med en kendt risiko for intrakraniel blødning, såsom en hjerneaneurisme, der ikke er blevet fjernet eller repareret, eller en historie med intrakraniel blødning inden for det seneste år, eller røntgenologiske tegn på blødning ved screening MR. Undtagelser er patienter med primære CNS-tumorer, som er egnede, medmindre CNS-blødning er opstået inden for 2 uger efter den første dosis afapritinib og patienter med punktformede blødninger <3 mm.
• Anamnese med en anfaldsforstyrrelse, der ikke er godt kontrolleret med nuværende antiepileptiske medicin. EIAED'er carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og primidon er forbudt.
• Patienten er uvillig eller ude af stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsadministrationsplan, laboratorietests eller andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner