Een studie van avapritinib bij pediatrische patiënten met solide tumoren die afhankelijk zijn van KIT- of PDGFRA-signalering

Inclusiecriteria:

• Patiënt heeft de diagnose bevestigd van een R/R vaste tumor of CZS-tumor met een mutatie in KIT of PDGFRA (bevestigd door lokale mutatietesten van tumormonster) die is gevorderd ondanks standaardtherapie en er is geen alternatieve behandelingsoptie beschikbaar OF Bevestigde diagnose van H3K27M-gemuteerd glioom waarvan de standaardtherapie heeft gefaald of waarvoor geen standaardtherapie bestaat die klinisch voordeel kan opleveren, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Patiënten met CZS-ziekte moeten een stabiele dosis (≤10% verandering) corticosteroïden krijgen gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis avapritinib, zonder plannen voor dosisverhoging.

• Ziekte omvang

  1. Deel 1: Alle patiënten moeten ten minste 1 meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 of RANO (voor CZS-tumoren). Als er bestraling is toegediend, tenminste

     1 meetbare laesie mag niet bestraald zijn, of moet duidelijk gevorderd zijn sinds de bestraling.

  2. Deel 2: Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (RANO voor CZS-tumoren). Als er bestraling is toegediend, moet ten minste 1 meetbare laesie niet zijn bestraald in de afgelopen 12 weken, of duidelijk zijn gegroeid sinds de bestraling (volgens RANO). Voor maximaal 5 patiënten met H3K27M-gemuteerde gliomen waarbij er geen standaardtherapie is die naar het oordeel van de onderzoeker klinisch voordeel kan opleveren, is ziekteprogressie van een meetbare laesie na bestraling niet vereist.
• Een Lansky-score (≤16 jaar) of Karnofsky-score (>16 jaar) van ten minste 50. Als de patiënt niet kan lopen als gevolg van verlamming, maar mobiel is in een rolstoel, wordt de patiënt beschouwd als ambulant om zijn prestatiestatus te beoordelen.
• Patiënt stemt ermee in anticonceptie te gebruiken in overeenstemming met de lokale regelgeving

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft een van de volgende symptomen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

  1. Aantal bloedplaatjes <75 × 109/l (<100 × 109/l bij een CZS-tumor).
  2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,0 × 109/L.
  3. Hemoglobine <8,0 g/dl (RBC-transfusie ≥14 dagen vóór de test mag aan het criterium voldoen).
  4. Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) >3 × de bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd; behalve bij patiënten met tumorbetrokkenheid van de lever die voor hun leeftijd geen ASAT en ALAT >5 × ULN mogen hebben.

  5. Totaal bilirubine >1,5 mg/dL voor leeftijd; en in aanwezigheid van het syndroom van Gilbert, totaal bilirubine.

     > 3 × ULN of direct bilirubine > 1,5 × ULN.

  6. Serumcreatinine >1,5 × ULN voor leeftijd.
  7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) >ULN (>1,5 × ULN bij gebruik van profylactische reversibele anticoagulantia).
• Patiënt heeft een QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) >470 msec. Patiënt heeft een familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom of torsades de pointes.
• Patiënt heeft een klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire aandoening, waaronder congestief hartfalen Graad III of IV volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA); myocardinfarct of instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hypertensie (>99e percentiel voor leeftijd), of klinisch significante, ongecontroleerde aritmieën, waaronder bradyaritmieën die QT-verlenging kunnen veroorzaken (bijv. type II tweedegraads hartblok of derdegraads hartblok ).

• Patiënt kreeg de volgende systemische antineoplastische therapieën:

  1. Systemische antineoplastische therapie (inclusief experimentele therapie binnen 5 halfwaardetijden of 28 dagen [6 weken indien eerdere nitrosurea], welke korter is).
  2. Focale uitwendige bestraling, inclusief stereotactische radiochirurgie, binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis avapritinib voor zowel doel- als niet-doellaesies. Systemische radiofarmaca, inclusief niet-stereotactische radiochirurgie, binnen 2 weken na de eerste dosis avapritinib (binnen 6 weken voor patiënten met CZS-tumoren). Craniospinale bestraling binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis avapritinib.
  3. Alle bijwerkingen gerelateerd aan andere antineoplastische therapieën (bijv. systemische antineoplastische middelen, radiotherapie) moeten vóór de eerste dosis avapritinib zijn verdwenen tot graad ≤1 (graad ≤2 voor perifere neuopathie en/of ototoxiciteit).
• Patiënt is eerder behandeld met avapritinib.
• Patiënt kreeg autologe stamceltransplantatie (SCT) na myeloablatieve therapie of chimere antigeenreceptor-T-celtherapie (CAR-T) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis avapritinib of eerdere allogene SCT binnen 1 jaar en geen bewijs van transplantatie van graad 1 of hoger -versus-host-ziekte en geen immunosuppressiva voor graft-versus-host-ziekte (steroïden voor primaire maligniteiten zijn toegestaan). Patiënten die stamcelreïnfusie hebben gekregen na niet-myeloablatieve therapie komen in aanmerking zodra ze voldoen aan de criteria voor perifere bloedtelling in uitsluitingscriterium #1.
• Patiënt heeft een lopende behandeling nodig of is binnen 28 dagen voor aanvang van de toediening van avapritinib behandeld met geneesmiddelen of voedingsmiddelen die sterke CYP3A-remmers of -inductoren of EIAED's zijn (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon). Zie bijlage 1 voor een lijst van deze medicijnen en/of voedingsmiddelen.
• Patiënt heeft binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een grote chirurgische ingreep ondergaan (procedures zoals het plaatsen van een centraal veneuze katheter, tumornaaldbiopsie en plaatsing van de voedingssonde worden niet als grote chirurgische ingrepen beschouwd).
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die binnen 3 jaar vóór de eerste dosis avapritinib is gediagnosticeerd of waarvoor behandeling nodig was. De volgende eerdere maligniteiten sluiten niet uit: volledig gereseceerde basaalcel- en plaveiselcel huidkanker, curatief behandelde gelokaliseerde prostaatkanker en volledig gereseceerd carcinoom in situ van welke plaats dan ook.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn, zo niet postmenopauzaal of chirurgisch steriel, om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en gedurende ten minste 6 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke proefpersonen die niet bereid zijn, zo niet chirurgisch steriel, om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en gedurende ten minste 6 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zie rubriek 5.4.2 voor aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Patiënt is zwanger
• Patiënt geeft borstvoeding.
• De patiënt heeft een eerdere of aanhoudende klinisch significante ziekte, medische aandoening, chirurgische geschiedenis, fysieke bevinding of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden; de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel veranderen; of de beoordeling van studieresultaten belemmeren.
• Voorgeschiedenis van trombose waarvoor behandeling nodig was in de afgelopen 6 maanden.
• Patiënten die anticoagulantia nodig hebben, met uitzondering van stabiele doses profylactische reversibele anticoagulantia.
• Patiënten die geen tabletten (in deel 1) of minitabletten (in deel 2) kunnen doorslikken, strooien de capsules in.
• Patiënten met een bekend risico op intracraniale bloedingen, zoals een hersenaneurysma dat niet is verwijderd of gerepareerd, of een voorgeschiedenis van intracraniale bloedingen in het afgelopen jaar, of radiografisch bewijs van bloedingen op MRI-screening. Uitzonderingen zijn patiënten met primaire CZS-tumoren die in aanmerking komen tenzij CZS-bloeding is opgetreden binnen 2 weken na de eerste dosis avapritinib en patiënten met puntbloedingen <3 mm.
• Geschiedenis van een epileptische aandoening die niet goed onder controle is met de huidige anti-epileptica. EIAED's carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon zijn verboden.
• De patiënt is niet bereid of niet in staat om zich te houden aan geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests of andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen