Eine Studie zu Avapritinib bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren, die von der KIT- oder PDGFRA-Signalgebung abhängig sind

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat die bestätigte Diagnose eines R/R-soliden oder ZNS-Tumors mit einer Mutation in KIT oder PDGFRA (bestätigt durch lokale Mutationstests der Tumorprobe), die trotz Standardtherapie fortgeschritten ist und keine alternative Behandlungsoption verfügbar ist ODER Bestätigte Diagnose eines Glioms mit H3K27M-Mutation die Standardtherapie versagt hat oder für die es nach Einschätzung des Prüfarztes keine Standardtherapie gibt, die einen klinischen Nutzen bringen könnte.
• Patienten mit ZNS-Erkrankungen sollten mindestens 7 Tage vor der ersten Avapritinib-Dosis eine stabile Kortikosteroiddosis (Änderung von ≤10 %) erhalten, ohne Pläne für eine Dosiseskalation.

• Krankheitsumfang

  1. Teil 1: Alle Patienten müssen mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 oder RANO (für ZNS-Tumoren) aufweisen. Zumindest wenn eine Strahlentherapie durchgeführt wurde

     1 messbare Läsion darf nicht bestrahlt worden sein oder muss seit der Bestrahlung deutlich fortgeschritten sein.

  2. Teil 2: Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 (RANO für ZNS-Tumoren). Wenn eine Strahlentherapie durchgeführt wurde, darf mindestens 1 messbare Läsion in den letzten 12 Wochen nicht bestrahlt worden sein oder muss seit der Bestrahlung deutlich fortgeschritten sein (nach RANO). Bei bis zu 5 Patienten mit H3K27M-mutierten Gliomen, bei denen es keine Standardtherapie gibt, die nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen bringen könnte, ist ein Fortschreiten der Erkrankung einer messbaren Läsion nach der Bestrahlung nicht erforderlich.
• Ein Lansky (≤16 Jahre) oder Karnofsky (>16 Jahre) Score von mindestens 50. Wenn der Patient aufgrund einer Lähmung nicht gehfähig, aber im Rollstuhl mobil ist, gilt der Patient für die Beurteilung seines Leistungsstatus als gehfähig.
• Der Patient stimmt zu, Verhütungsmittel im Einklang mit den örtlichen Vorschriften anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eines der folgenden Symptome:

  1. Thrombozytenzahl < 75 × 109/l (< 100 × 109/l bei ZNS-Tumor).
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 × 109/l.
  3. Hämoglobin < 8,0 g/dL (RBC-Transfusion ≥ 14 Tage bevor der Test das Kriterium erfüllen darf).
  4. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3 × die obere Grenze des Normalwerts (ULN) für das Alter; außer bei Patienten mit Tumorbeteiligung der Leber, die altersbedingt keine AST und ALT > 5 × ULN haben dürfen.

  5. Gesamtbilirubin > 1,5 mg/dL für das Alter; und bei Vorliegen des Gilbert-Syndroms Gesamtbilirubin.

     > 3 × ULN oder direktes Bilirubin > 1,5 × ULN.

  6. Serumkreatinin > 1,5 × ULN für das Alter.
  7. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) > ULN (> 1,5 × ULN bei prophylaktischer Behandlung mit reversiblen Antikoagulanzien).
• Der Patient hat ein QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms. Der Patient hat eine familiäre oder persönliche Vorgeschichte mit verlängertem QT-Syndrom oder Torsades de pointes.
• Der Patient hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz Grad III oder IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA); Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierter Bluthochdruck (> 99. Perzentil für das Alter) oder klinisch signifikante, unkontrollierte Arrhythmien, einschließlich Bradyarrhythmien, die eine QT-Verlängerung verursachen können (z. B. Herzblock zweiten Grades Typ II oder Herzblock dritten Grades). ).

• Der Patient erhielt die folgenden systemischen antineoplastischen Therapien:

  1. Systemische antineoplastische Therapie (einschließlich experimenteller Therapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 28 Tagen [6 Wochen bei vorheriger Nitroharnstoffbehandlung], je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist).
  2. Fokale externe Strahlentherapie, einschließlich stereotaktischer Radiochirurgie, innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Avapritinib-Dosis an Ziel- oder Nicht-Zielläsionen. Systemische Radiopharmaka, einschließlich nicht-stereotaktischer Radiochirurgie, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Avapritinib-Dosis (innerhalb von 6 Wochen bei Patienten mit ZNS-Tumoren). Kraniospinale Bestrahlung innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Avapritinib-Dosis.
  3. Alle UE im Zusammenhang mit anderen antineoplastischen Therapien (z. B. systemische antineoplastische Therapien, Strahlentherapie) müssen vor der ersten Avapritinib-Dosis auf Grad ≤ 1 (Grad ≤ 2 für periphere Neuopathie und/oder Ototoxizität) abgeklungen sein.
• Der Patient wurde zuvor mit Avapritinib behandelt.
• Der Patient erhielt eine autologe Stammzelltransplantation (SCT) nach einer myeloablativen Therapie oder einer Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis von Avapritinib oder einer vorherigen allogenen SCT innerhalb von 1 Jahr und kein Hinweis auf ein Transplantat Grad 1 oder höher -versus-host-Krankheit und keine Immunsuppressiva für Graft-versus-Host-Krankheit (Steroide für primäre Malignität sind erlaubt). Patienten, die nach einer nichtmyeloablativen Therapie eine Stammzellen-Reinfusion erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sobald sie die Kriterien für das periphere Blutbild in Ausschlusskriterium Nr. 1 erfüllen.
• Der Patient benötigt eine fortlaufende Behandlung oder wurde innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Avapritinib-Verabreichung mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln behandelt, die starke CYP3A-Hemmer oder -Induktoren oder EIAEDs sind (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon). Eine Liste dieser Medikamente und/oder Lebensmittel finden Sie in Anhang 1.
• Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen größeren chirurgischen Eingriff (Eingriffe wie die Platzierung eines zentralen Venenkatheters, eine Tumornadelbiopsie und die Platzierung einer Ernährungssonde gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe).
• Der Patient hat eine Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, der innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis von Avapritinib diagnostiziert wurde oder eine Therapie erforderte. Die folgenden früheren Malignome sind nicht ausschließend: vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom, kurativ behandelter lokalisierter Prostatakrebs und vollständig reseziertes Karzinom in situ an einer beliebigen Stelle.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, wenn sie nicht postmenopausal oder chirurgisch steril sind, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und für mindestens 6 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Probanden, die nicht bereit sind, wenn nicht chirurgisch steril, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und für mindestens 6 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Siehe Abschnitt 5.4.2 für zulässige Verhütungsmethoden.
• Die Patientin ist schwanger
• Die Patientin stillt.
• Der Patient hat eine frühere oder anhaltende klinisch signifikante Krankheit, einen medizinischen Zustand, eine chirurgische Vorgeschichte, einen körperlichen Befund oder eine Laboranomalie, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen könnten; die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Studienmedikaments verändern; oder die Bewertung von Studienergebnissen beeinträchtigen.
• Vorgeschichte einer behandlungsbedürftigen Thrombose innerhalb der letzten 6 Monate.
• Patienten, die Antikoagulanzien benötigen, mit Ausnahme stabiler Dosen von prophylaktischen reversiblen Antikoagulanzien.
• Patienten, die keine Tabletten (in Teil 1) oder Minitabletten (in Teil 2) in den Streukapseln schlucken können.
• Patienten mit einem bekannten Risiko einer intrakraniellen Blutung, wie z. B. einem Hirnaneurysma, das nicht entfernt oder repariert wurde, oder einer Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen innerhalb des letzten Jahres oder einem röntgenologischen Nachweis einer Blutung im Screening-MRT. Ausnahmen sind Patienten mit primären ZNS-Tumoren, die geeignet sind, es sei denn, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Avapritinib-Dosis ist eine ZNS-Blutung aufgetreten, und Patienten mit punktförmigen Blutungen < 3 mm.
• Vorgeschichte einer Anfallserkrankung, die mit aktuellen Antiepileptika nicht gut kontrolliert wird. EIAEDs Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon sind verboten.
• Der Patient ist nicht bereit oder nicht in der Lage, geplante Besuche, Behandlungsplan, Labortests oder andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten