Avapritinib-tutkimus lapsipotilailla, joilla on KIT- tai PDGFRA-signaalista riippuvia kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaalla on vahvistettu R/R-kiinteä- tai keskushermoston kasvain, jossa on mutaatio KIT- tai PDGFRA:ssa (vahvistettu kasvainnäytteen paikallisella mutaatiotestillä), joka on edennyt normaalihoidosta huolimatta eikä vaihtoehtoista hoitovaihtoehtoa ole saatavilla TAI vahvistettu H3K27M-mutanttigliooman diagnoosi joka on epäonnistunut standardihoidossa tai jolle ei ole olemassa standardihoitoa, josta voisi olla kliinistä hyötyä, tutkijan arvioiden mukaan.
• Keskushermostosairautta sairastavien potilaiden tulee olla vakaalla kortikosteroidiannoksella (muutos ≤ 10 %) vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä avapritinibiannosta ilman, että annoksen nostoa suunnitellaan.

• Sairauden laajuus

  1. Osa 1: Kaikilla potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1:n tai RANO:n (keskushermostokasvaimille) määrittelemänä. Jos sädehoitoa on annettu, ainakin

     1 mitattavissa olevaa vauriota ei saa olla säteilytetty tai sen on oltava selvästi edennyt säteilytyksen jälkeen.

  2. Osa 2: Vähintään yksi mitattavissa oleva vaurio RECIST v1.1:n (RANO keskushermostotuumoreille) määritelmän mukaan. Jos sädehoitoa on annettu, vähintään yhtä mitattavissa olevaa vauriota ei saa olla säteilytetty viimeisten 12 viikon aikana tai sen on oltava selvästi edennyt sädehoidon jälkeen (RANOa kohti). Enintään viidellä potilaalla, joilla on H3K27M-mutanttiglioomia, joille ei ole olemassa tavanomaista hoitoa, joka voisi tuottaa kliinistä hyötyä tutkijan arvioiden mukaan, mitattavissa olevan leesion sairauden etenemistä säteilytyksen jälkeen ei vaadita.
• Lanskyn (≤16-vuotias) tai Karnofskyn (>16-vuotiaana) pistemäärä on vähintään 50. Jos potilas ei pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta liikkuu pyörätuolissa, potilaan katsotaan olevan pyörätuolissa suorituskyvyn arvioinnissa.
• Potilas sitoutuu käyttämään paikallisten määräysten mukaista ehkäisyä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla on jokin seuraavista 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

  1. Verihiutalemäärä <75 × 109/l (<100 × 109/l, jos keskushermoston kasvain).
  2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1,0 × 109/l.
  3. Hemoglobiini <8,0 g/dl (RBC-siirto ≥14 päivää ennen testiä saa täyttää kriteerin).
  4. aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 3 x normaalin yläraja (ULN) iän suhteen; lukuun ottamatta potilaita, joilla on maksakasvain, joiden AST- ja ALAT-arvot eivät saa olla >5 × ULN ikään nähden.

  5. Kokonaisbilirubiini > 1,5 mg/dl iän mukaan; ja Gilbertin oireyhtymän läsnä ollessa kokonaisbilirubiini.

     > 3 × ULN tai suora bilirubiini > 1,5 × ULN.

  6. Seerumin kreatiniini > 1,5 × ULN iän mukaan.
  7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) > ULN (> 1,5 × ULN, jos käytetään profylaktisesti palautuvia antikoagulantteja).
• Potilaan QT-aika on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) >470 ms. Potilaalla on suvussa tai henkilökohtaisella historialla pitkittynyt QT-oireyhtymä tai Torsades de pointes.
• Potilaalla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aste III tai IV New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen mukaan; sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris viimeisten 6 kuukauden aikana, hallitsematon verenpainetauti (>99. persentiili iän mukaan) tai kliinisesti merkittävät, hallitsemattomat rytmihäiriöt, mukaan lukien bradyarytmiat, jotka voivat aiheuttaa QT-ajan pidentymistä (esim. tyypin II toisen asteen sydänkatkos tai kolmannen asteen sydänkatkos ).

• Potilas sai seuraavia systeemisiä antineoplastisia hoitoja:

  1. Systeeminen antineoplastinen hoito (mukaan lukien kokeellinen hoito 5 puoliintumisajan tai 28 päivän sisällä [6 viikkoa, jos aikaisempi nitrosurea] sen mukaan, kumpi on lyhyempi).
  2. Fokaalinen ulkoinen sädehoito, mukaan lukien stereotaktinen radiokirurgia, 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä avapritinibi-annosta joko kohde- tai ei-kohdevaurioihin. Systeemiset radiofarmaseuttiset valmisteet, mukaan lukien ei-stereotaktinen radiokirurgia, 2 viikon kuluessa ensimmäisestä avapritinibiannoksesta (6 viikon kuluessa potilailla, joilla on keskushermoston kasvaimia). Kraniospinaalinen säteilytys 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä avapritinibi-annosta.
  3. Kaikkien muihin antineoplastisiin hoitoihin (esim. systeemiset antineoplastiset lääkkeet, sädehoito) liittyvien haittavaikutusten on täytynyt hävitä asteeseen ≤1 (aste ≤2 perifeerisen neuopatian ja/tai ototoksisuuden osalta) ennen ensimmäistä avapritinibi-annosta.
• Potilas on aiemmin saanut avapritinibihoitoa.
• Potilaalle tehtiin autologinen kantasolusiirto (SCT) myeloablatiivisen hoidon tai kimeerisen antigeenireseptorin T-soluhoidon (CAR-T) jälkeen 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä avapritinibi-annosta tai aikaisempaa allogeenista SCT:tä vuoden sisällä, eikä merkkejä 1. asteen tai sitä korkeammasta siirroksesta - isäntä vastaan ​​-sairaus ja ei immunosuppressantteja siirrännäis-isäntätautiin (steroidit primaariseen maligniteettiin ovat sallittuja). Potilaat, jotka ovat saaneet kantasolujen uudelleeninfuusiota ei-myeloablatiivisen hoidon jälkeen, ovat kelvollisia, kun he täyttävät poissulkemiskriteerin 1 mukaiset perifeerisen verenkuvan kriteerit.
• Potilas tarvitsee jatkuvaa hoitoa tai on saanut hoitoa 28 päivän sisällä ennen avapritinibin annon aloittamista lääkkeiden tai elintarvikkeiden kanssa, jotka ovat vahvoja CYP3A:n estäjiä tai indusoijia tai EIAED:itä (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali ja primidoni). Katso liitteestä 1 luettelo näistä lääkkeistä ja/tai elintarvikkeista.
• Potilaalle on tehty suuri kirurginen toimenpide 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta (toimenpiteitä, kuten keskuslaskimokatetrin asettaminen, kasvaimen neulan biopsia ja syöttöletkun sijoittaminen, ei pidetä merkittävinä kirurgisina toimenpiteinä).
• Potilaalla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on diagnosoitu tai vaatinut hoitoa 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä avapritinibi-annosta. Seuraavat aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet eivät ole poissulkevia: kokonaan resektoitu tyvisolu- ja levyepiteelisyöpä, parantavasti hoidettu paikallinen eturauhassyöpä ja täysin resektoitu karsinooma in situ mistä tahansa kohdasta.
• Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset koehenkilöt, jotka eivät ole halukkaita, elleivät ole postmenopausaalisia tai kirurgisesti steriilejä, pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tietoisen suostumuksensa jälkeen ja vähintään 6 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miespuoliset koehenkilöt, jotka eivät ole halukkaita, elleivät kirurgisesti steriilejä, pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tietoisen suostumuksen antamisesta ja vähintään 6 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Katso kohdasta 5.4.2 hyväksytyt ehkäisymenetelmät.
• Potilas on raskaana
• Potilas imettää.
• Potilaalla on aiempi tai meneillään kliinisesti merkittävä sairaus, lääketieteellinen tila, leikkaushistoria, fyysinen löydös tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi tutkijan näkemyksen mukaan vaikuttaa potilaan turvallisuuteen; muuttaa tutkittavan lääkkeen imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä; tai heikentää opintojen tulosten arviointia.
• Aiemmin hoitoa vaatinut tromboosi viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Potilaat, jotka tarvitsevat antikoagulantteja, lukuun ottamatta stabiileja annoksia profylaktisia palautuvia antikoagulantteja.
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään tabletteja (osassa 1) tai minitabletteja (osassa 2) sprinkle-kapseleiden sisällä.
• Potilaat, joilla on tunnettu kallonsisäisen verenvuodon riski, kuten aivojen aneurysma, jota ei ole poistettu tai korjattu, tai joilla on ollut kallonsisäistä verenvuotoa viimeisen vuoden aikana tai radiografiset todisteet verenvuodosta seulonta-MRI:ssä. Poikkeuksia ovat potilaat, joilla on primaarisia keskushermoston kasvaimia ja jotka ovat kelvollisia, ellei keskushermoston verenvuotoa ole ilmennyt 2 viikon kuluessa ensimmäisestä avapritinibiannoksesta, ja potilaat, joilla on pisteellisiä verenvuotoja <3 mm.
• Aiempi kohtaushäiriö, joka ei ole hyvin hallinnassa nykyisillä epilepsialääkkeillä. EIAED:t karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali ja primidoni ovat kiellettyjä.
• Potilas ei halua tai ei pysty noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoidon antosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia tai muita tutkimusmenetelmiä ja tutkimusrajoituksia