Исследование авапритиниба у педиатрических пациентов с солидными опухолями, зависящими от передачи сигналов KIT или PDGFRA

Критерии включения:

• У пациента подтвержден диагноз R/R солидной опухоли или опухоли ЦНС с мутацией в KIT или PDGFRA (подтверждено локальным мутационным тестированием образца опухоли), которая прогрессирует, несмотря на стандартную терапию, и альтернативный вариант лечения недоступен ИЛИ Подтвержденный диагноз мутантной глиомы H3K27M при котором стандартная терапия оказалась неэффективной или для которой, по мнению исследователя, не существует стандартной терапии, которая может принести клиническую пользу.
• Пациенты с поражением ЦНС должны получать стабильную дозу (изменение ≤10%) кортикостероидов в течение по крайней мере 7 дней до первой дозы авапритиниба, без планов повышения дозы.

• Степень болезни

  1. Часть 1: Все пациенты должны иметь по крайней мере 1 поддающееся измерению поражение в соответствии с определением RECIST v1.1 или RANO (для опухолей ЦНС). Если проводилась лучевая терапия, по крайней мере

     1 поддающееся измерению поражение не должно подвергаться облучению или должно явно прогрессировать после облучения.

  2. Часть 2: по крайней мере одно измеримое поражение, как определено RECIST v1.1 (RANO для опухолей ЦНС). Если проводилась лучевая терапия, по крайней мере 1 поддающееся измерению поражение не должно подвергаться облучению в течение предшествующих 12 недель или должно иметь явное прогрессирование после облучения (согласно RANO). Для 5 пациентов с мутантными глиомами H3K27M, у которых отсутствует стандартная терапия, которая, по мнению исследователя, может принести клиническую пользу, прогрессирование заболевания поддающегося измерению поражения после облучения не требуется.
• Лански (≤16 лет) или Карновски (>16 лет) не менее 50 баллов. Если пациент не может ходить из-за паралича, но может передвигаться в инвалидной коляске, для оценки его работоспособности он считается амбулаторным.
• Пациент соглашается использовать средства контрацепции в соответствии с местным законодательством.

Критерий исключения:

• В течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата у пациента наблюдается любое из следующих состояний:

  1. Количество тромбоцитов <75 × 109/л (<100 × 109/л при опухоли ЦНС).
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1,0 × 109/л.
  3. Гемоглобин <8,0 г/дл (переливание эритроцитов за ≥14 дней до анализа разрешено для соответствия критерию).
  4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) >3 × верхняя граница нормы (ВГН) для возраста; за исключением пациентов с опухолевым поражением печени, у которых уровни АСТ и АЛТ не должны превышать 5 × ВГН для данного возраста.

  5. Общий билирубин > 1,5 мг/дл для возраста; а при синдроме Жильбера - общий билирубин.

     > 3 × ВГН или прямой билирубин > 1,5 × ВГН.

  6. Креатинин сыворотки >1,5 × ВГН для возраста.
  7. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) > ВГН (> 1,5 × ВГН при профилактическом приеме обратимых антикоагулянтов).
• У пациента интервал QT скорректирован по формуле Фридериции (QTcF) >470 мс. Пациент имеет семейный или личный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или пируэтной тахикардии.
• У пациента имеется клинически значимое неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, включая застойную сердечную недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение предшествующих 6 месяцев, неконтролируемая артериальная гипертензия (>99-го процентиля для возраста) или клинически значимые, неконтролируемые аритмии, включая брадиаритмии, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, блокада сердца второй степени типа II или блокада сердца третьей степени). ).

• Пациент получал следующие системные противоопухолевые терапии:

  1. Системная противоопухолевая терапия (в том числе экспериментальная терапия в течение 5 периодов полувыведения или 28 дней [6 недель, если ранее вводили нитромочевину], в зависимости от того, что короче).
  2. Фокальная дистанционная лучевая терапия, в том числе стереотаксическая радиохирургия, в течение 6 недель до введения первой дозы авапритиниба либо для целевых, либо для нецелевых поражений. Системные радиофармпрепараты, включая нестереотактическую радиохирургию, в течение 2 недель после первой дозы авапритиниба (в течение 6 недель для пациентов с опухолями ЦНС). Краниоспинальное облучение в течение 12 недель до введения первой дозы авапритиниба.
  3. Все НЯ, связанные с другими противоопухолевыми препаратами (например, системными противоопухолевыми препаратами, лучевой терапией), должны разрешиться до степени ≤1 (степень ≤2 для периферической нейропатии и/или ототоксичности) до введения первой дозы авапритиниба.
• Пациент ранее получал лечение авапритинибом.
• Пациент получил трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ТСК) после миелоаблативной терапии или терапии Т-клетками с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) в течение 3 месяцев до первой дозы авапритиниба или предшествующей аллогенной ТСК в течение 1 года и отсутствие признаков трансплантата степени 1 или выше реакция «трансплантат против хозяина» и отсутствие иммунодепрессантов при реакции «трансплантат против хозяина» (разрешены стероиды при первичном злокачественном новообразовании). Пациенты, которым была проведена реинфузия стволовых клеток после немиелоаблативной терапии, имеют право на участие, если они соответствуют критериям анализа периферической крови в Критерии исключения №1.
• Пациенту требуется продолжающееся лечение или он получал лечение в течение 28 дней до начала приема авапритиниба препаратами или продуктами питания, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A или EIAED (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон). Пожалуйста, обратитесь к Приложению 1 для получения списка этих лекарств и/или пищевых продуктов.
• Пациенту было проведено серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней после введения первой дозы исследуемого препарата (такие процедуры, как установка центрального венозного катетера, игольчатая биопсия опухоли и установка зонда для кормления, не считаются серьезными хирургическими вмешательствами).
• У пациента в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, которое было диагностировано или требовало лечения в течение 3 лет до первой дозы авапритиниба. Следующие предшествующие злокачественные новообразования не являются исключением: полностью резецированный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, радикально вылеченный локализованный рак предстательной железы и полностью резецированная карцинома in situ любой локализации.
• Субъекты женского пола детородного возраста, которые не желают, если они не находятся в постменопаузе или не стерильны хирургическим путем, воздерживаться от половых контактов или использовать высокоэффективные средства контрацепции с момента получения информированного согласия и в течение как минимум 6 недель после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола, которые не желают воздерживаться от половых контактов или использовать высокоэффективные методы контрацепции, если они не стерильны хирургически, с момента получения информированного согласия и в течение как минимум 6 недель после последней дозы исследуемого препарата. Обратитесь к Разделу 5.4.2 для получения информации о приемлемых методах контрацепции.
• пациентка беременна
• Пациентка находится на грудном вскармливании.
• Наличие у пациента предшествующего или текущего клинически значимого заболевания, состояния здоровья, хирургического анамнеза, физикальных данных или лабораторных отклонений, которые, по мнению Исследователя, могут повлиять на безопасность пациента; изменять абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата; или ухудшать оценку результатов исследования.
• Тромбоз в анамнезе, требующий лечения в течение последних 6 месяцев.
• Пациенты, которым требуются антикоагулянты, за исключением стабильных доз профилактических обратимых антикоагулянтов.
• Пациенты, которые не могут глотать таблетки (в части 1) или мини-таблетки (в части 2) внутри капсул с посыпкой.
• Пациенты с известным риском внутричерепного кровотечения, такие как аневризма головного мозга, которая не была удалена или восстановлена, или внутричерепное кровотечение в анамнезе в течение последнего года, или рентгенологические признаки кровоизлияния при скрининговой МРТ. Исключением являются пациенты с первичными опухолями ЦНС, которые имеют право на участие, если кровотечение в ЦНС не произошло в течение 2 недель после введения первой дозы авапритиниба, и пациенты с точечными кровоизлияниями <3 мм.
• История судорожного расстройства, которое плохо контролируется современными противоэпилептическими препаратами. EIAED карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон запрещены.
• Пациент не желает или не может соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты или другие процедуры исследования и ограничения исследования.