KITまたはPDGFRAシグナル伝達に依存する固形腫瘍を有する小児患者におけるアバプリチニブの研究

包含基準:

• -患者は、KITまたはPDGFRAに変異を伴うR / R固形またはCNS腫瘍の診断を確認しました（腫瘍サンプルの局所変異検査によって確認）標準治療にもかかわらず進行し、代替治療オプションは利用できませんまたはH3K27M変異神経膠腫の診断が確認されました治験責任医師が判断したように、標準治療に失敗したか、臨床的利益をもたらす可能性のある標準治療が存在しない。
• 中枢神経系疾患の患者は、アバプリチニブの初回投与の少なくとも 7 日前から、コルチコステロイドを安定した用量 (10% 以下の変化) で投与する必要があり、用量を増やす計画はありません。

• 疾患の程度

  1. パート 1: すべての患者には、RECIST v1.1 または RANO (CNS 腫瘍の場合) で定義されている測定可能な病変が少なくとも 1 つある必要があります。 放射線療法が施行された場合、少なくとも

     1つの測定可能な病変は、照射されていないか、照射されてから明らかに進行している必要があります.

  2. パート 2: RECIST v1.1 (CNS 腫瘍の RANO) で定義されている少なくとも 1 つの測定可能な病変。 放射線療法が施行された場合、少なくとも 1 つの測定可能な病変が過去 12 週間以内に照射されていないか、または照射後に明らかに進行している必要があります (RANO による)。 H3K27M 変異神経膠腫の最大 5 人の患者について、治験責任医師が判断した臨床的利益をもたらす可能性のある標準治療がない場合、照射後の測定可能な病変の疾患の進行は必要ありません。
• 少なくとも 50 の Lansky (≤16 歳) または Karnofsky (>16 歳) スコア。 患者が麻痺のために歩くことができないが、車椅子で動くことができる場合、患者はパフォーマンスステータスを評価する目的で歩行可能であると見なされます。
• 患者は、地域の規制に従って避妊を行うことに同意します

除外基準:

• -患者は、研究治療の最初の投与前の14日以内に次のいずれかを持っています：

  1. 血小板数 <75 × 109/L (CNS 腫瘍の場合は <100 × 109/L)。
  2. -絶対好中球数（ANC）<1.0×109 / L。
  3. -ヘモグロビン<8.0 g / dL（テストの14日前以上のRBC輸血が基準を満たすことが許可されています）。
  4. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）> 3×年齢の正常上限（ULN）;ただし、AST および ALT が年齢に対して 5 × ULN を超えてはならない、肝臓に腫瘍が関与している患者を除きます。

  5. 総ビリルビン > 1.5 mg/dL (年齢別);ギルバート症候群の存在下では、総ビリルビン.

     > 3 × ULN または直接ビリルビン > 1.5 × ULN。

  6. -血清クレアチニン> 1.5×年齢のULN。
  7. 国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）>ULN（予防的可逆抗凝固薬を使用している場合は>1.5×ULN）。
• -患者のQT間隔は、フリデリシアの式（QTcF）> 470ミリ秒を使用して補正されています。 -患者には、長期QT症候群またはTorsades de pointesの家族歴または個人歴があります。
• -患者は、ニューヨーク心臓協会（NYHA）の分類によると、うっ血性心不全グレードIIIまたはIVを含む、臨床的に重要な、制御されていない心血管疾患を患っています。 -過去6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症、制御されていない高血圧（年齢の> 99パーセンタイル）、またはQT延長を引き起こす可能性のある徐脈性不整脈を含む臨床的に重要な制御されていない不整脈（例えば、II型2度心ブロックまたは3度心ブロック）。

• 患者は以下の全身抗腫瘍療法を受けた：

  1. -全身抗腫瘍療法（5半減期または28日以内の実験的治療を含む[以前のニトロ尿素の場合は6週間]、どちらか短い方）。
  2. -標的または非標的病変へのアバプリチニブの初回投与前の6週間以内の、定位放射線手術を含む局所外部ビーム放射線療法。 アバプリチニブの初回投与から 2 週間以内 (CNS 腫瘍患者の場合は 6 週間以内) に、非定位的放射線手術を含む全身性放射性医薬品。 -アバプリチニブの初回投与前12週間以内の頭蓋脊髄照射。
  3. 他の抗腫瘍療法（全身抗腫瘍薬、放射線療法など）に関連するすべての AE は、アバプリチニブの初回投与前にグレード 1 以下（末梢神経障害および/または耳毒性についてはグレード 2 以下）に回復している必要があります。
• -患者は以前にアバプリチニブによる治療を受けています。
• -患者は骨髄破壊療法またはキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法の後に自家幹細胞移植（SCT）を受け、3か月以内にアバプリチニブの初回投与または以前の同種異系SCTを1年以内に受け、グレード1以上の移植片の証拠はありません対宿主病および移植片対宿主病に対する免疫抑制剤なし（原発性悪性腫瘍に対するステロイドは許可されている）。 非骨髄破壊的治療後に幹細胞再注入を受けた患者は、除外基準＃1の末梢血球数基準を満たすと適格です。
• -患者は継続的な治療を必要とするか、強力なCYP3A阻害剤または誘導剤またはEIAED（例、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、およびプリミドン）である薬物または食品によるアバプリチニブ投与開始前の28日以内に治療を受けました。 これらの薬物および/または食品のリストについては、付録 1 を参照してください。
• -患者は、研究治療の最初の投与から14日以内に主要な外科的処置を受けました（中心静脈カテーテルの留置、腫瘍針生検、および栄養チューブの留置などの処置は、主要な外科的処置とは見なされません）。
• -患者には、アバプリチニブの初回投与前の3年以内に診断された、または治療が必要な別の原発性悪性腫瘍の病歴があります。 以下の以前の悪性腫瘍は除外されません: 完全に切除された基底細胞および扁平上皮皮膚がん、治癒的に治療された限局性前立腺がん、および完全に切除された任意の部位の上皮内がん。
• -閉経後または外科的に無菌ではない場合、性交を控えるか、インフォームドコンセントの時点から、および研究治療の最終投与後少なくとも6週間は非常に効果的な避妊を採用することを望まない、出産の可能性のある女性被験者。 -外科的に無菌ではない場合、性交を控えるか、インフォームドコンセントの時から非常に効果的な避妊を採用することを望まない男性被験者 研究治療の最後の投与後少なくとも6週間。 許容される避妊方法については、セクション 5.4.2 を参照してください。
• 患者は妊娠している
• 患者は授乳中です。
• 患者は、治験責任医師の意見では、患者の安全に影響を与える可能性がある、以前または進行中の臨床的に重要な病気、病状、手術歴、身体所見、または実験室の異常を持っています。治験薬の吸収、分布、代謝、または排泄を変更します。または研究結果の評価を損なう。
• -過去6か月以内の治療を必要とする血栓症の病歴。
• -予防的可逆的抗凝固剤の安定した用量を除いて、抗凝固剤を必要とする患者。
• スプリンクルカプセル内の錠剤（第1部）またはミニ錠剤（第2部）を飲み込むことができない患者。
• -除去または修復されていない脳動脈瘤、過去1年間の頭蓋内出血の病歴、またはスクリーニングMRIでの出血のX線写真の証拠など、頭蓋内出血の既知のリスクがある患者。 例外は、アバプリチニブの初回投与から 2 週間以内に CNS 出血が発生していない限り適格な原発性 CNS 腫瘍の患者、および 3 mm 未満の点状出血の患者です。
• -現在の抗てんかん薬で十分に制御されていない発作障害の病歴。 EIAED カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、およびプリミドンは禁止されています。
• -患者は、予定された訪問、治療管理計画、臨床検査、またはその他の研究手順および研究制限を遵守したくない、または遵守できない