En studie av avapritinib hos pediatriska patienter med solida tumörer beroende på KIT- eller PDGFRA-signalering

Inklusionskriterier:

• Patienten har bekräftat diagnosen en R/R solid eller CNS-tumör med en mutation i KIT eller PDGFRA (bekräftad av lokal mutationstestning av tumörprov) som har fortskridit trots standardbehandling och inget alternativt behandlingsalternativ är tillgängligt ELLER bekräftad diagnos av H3K27M mutant gliom som har misslyckats med standardterapi eller för vilken det inte finns någon standardterapi som kan ge klinisk nytta, enligt utredarens bedömning.
• Patienter med CNS-sjukdom bör ha en stabil dos (≤10 % förändring) av kortikosteroider i minst 7 dagar före första dosen avapritinib, utan planer på dosökning.

• Sjukdomens omfattning

  1. Del 1: Alla patienter måste ha minst en mätbar lesion enligt definitionen av RECIST v1.1 eller RANO (för CNS-tumörer). Om strålbehandling har administrerats, åtminstone

     1 mätbar lesion får inte ha bestrålats, eller måste ha tydligt utvecklats sedan bestrålingen.

  2. Del 2: Minst en mätbar lesion enligt definitionen av RECIST v1.1 (RANO för CNS-tumörer). Om strålbehandling har administrerats får minst 1 mätbar lesion inte ha bestrålats under de senaste 12 veckorna, eller måste ha tydligt utvecklats sedan den bestrålades (per RANO). För upp till 5 patienter med H3K27M mutant gliom där det inte finns någon standardbehandling som kan ge klinisk nytta enligt bedömningen av utredaren, krävs inte progression av sjukdom i en mätbar lesion efter bestrålning.
• En Lansky (≤16 år) eller Karnofsky (>16 år) poäng på minst 50. Om patienten inte kan gå på grund av förlamning, men är rörlig i rullstol, anses patienten vara ambulant i syfte att bedöma sin prestationsstatus.
• Patienten samtycker till att använda preventivmedel i enlighet med lokala bestämmelser

Exklusions kriterier:

• Patienten har något av följande inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen:

  1. Trombocytantal <75 × 109/L (<100 × 109/L om en CNS-tumör).
  2. Absolut neutrofilantal (ANC) <1,0 × 109/L.
  3. Hemoglobin <8,0 g/dL (RBC-transfusion ≥14 dagar före testet tillåts uppfylla kriteriet).
  4. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) >3 × den övre normalgränsen (ULN) för ålder; förutom hos patienter med tumörinblandning i levern som inte får ha ASAT och ALAT >5 × ULN för ålder.

  5. Totalt bilirubin >1,5 mg/dL för ålder; och i närvaro av Gilberts syndrom, totalt bilirubin.

     > 3 × ULN eller direkt bilirubin > 1,5 × ULN.

  6. Serumkreatinin >1,5 × ULN för ålder.
  7. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) >ULN (>1,5 × ULN vid profylaktiska reversibla antikoagulantia).
• Patienten har ett QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >470 msek. Patienten har en familjär eller personlig historia av förlängt QT-syndrom eller Torsades de pointes.
• Patienten har kliniskt signifikant, okontrollerad, kardiovaskulär sjukdom inklusive kronisk hjärtsvikt Grad III eller IV enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering; hjärtinfarkt eller instabil angina under de senaste 6 månaderna, okontrollerad hypertoni (>99:e percentilen för ålder), eller kliniskt signifikanta, okontrollerade arytmier, inklusive bradyarytmier som kan orsaka QT-förlängning (t.ex. typ II andra gradens hjärtblock eller tredje gradens hjärtblockering ).

• Patienten fick följande systemiska antineoplastiska behandlingar:

  1. Systemisk antineoplastisk behandling (inklusive experimentell behandling inom 5 halveringstider eller 28 dagar [6 veckor om tidigare nitrosurea], beroende på vilket som är kortast).
  2. Fokal strålbehandling med extern strålning, inklusive stereotaktisk strålkirurgi, inom 6 veckor före den första dosen av avapritinib för antingen mål- eller icke-målskador. Systemiska radiofarmaka, inklusive icke-stereotaktisk strålkirurgi, inom 2 veckor efter den första dosen avapritinib (inom 6 veckor för patienter med CNS-tumörer). Kraniospinal bestrålning inom 12 veckor före den första dosen avapritinib.
  3. Alla biverkningar relaterade till andra antineoplastiska terapier (t.ex. systemiska antineoplastika, strålbehandling) måste ha försvunnit till grad ≤1 (grad ≤2 för perifer neuopati och/eller ototoxicitet) före den första dosen avapritinib.
• Patienten har tidigare fått behandling med avapritinib.
• Patienten fick autolog stamcellstransplantation (SCT) efter myeloablativ terapi eller chimär antigenreceptor T-cell (CAR-T) terapi inom 3 månader före den första dosen avapritinib eller tidigare allogen SCT inom 1 år och inga tecken på transplantat av grad 1 eller högre -mot-värd-sjukdom och inga immunsuppressiva medel för transplantat-mot-värd-sjukdom (steroider för primär malignitet är tillåtna). Patienter som fått stamcellsrefusion efter icke-myeloablativ terapi är berättigade när de uppfyller kriterierna för perifert blodantal i uteslutningskriterium #1.
• Patienten behöver pågående behandling eller har fått behandling inom 28 dagar innan administrering av avapritinib påbörjas med läkemedel eller livsmedel som är starka CYP3A-hämmare eller inducerare eller EIAED (t.ex. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och primidon). Se bilaga 1 för en lista över dessa läkemedel och/eller livsmedel.
• Patienten har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen (procedurer såsom placering av central venkateter, biopsi av tumörnål och placering av matningsslang anses inte vara större kirurgiska ingrepp).
• Patienten har en historia av en annan primär malignitet som har diagnostiserats eller behövt behandling inom 3 år före den första dosen av avapritinib. Följande tidigare maligniteter är inte uteslutande: fullständigt utskuren basalcells- och skivepitelcancer, kurativt behandlad lokal prostatacancer och fullständigt resekerad karcinom in situ på vilken plats som helst.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som är ovilliga, om inte postmenopausala eller kirurgiskt sterila, att avstå från samlag eller använda högeffektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke och i minst 6 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen. Manliga försökspersoner som är ovilliga, om inte kirurgiskt sterila, att avstå från samlag eller använda högeffektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke och i minst 6 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen. Se avsnitt 5.4.2 för acceptabla preventivmetoder.
• Patienten är gravid
• Patienten ammar.
• Patienten har tidigare eller pågående kliniskt signifikant sjukdom, medicinskt tillstånd, kirurgisk historia, fysiskt fynd eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens åsikt, kan påverka patientens säkerhet; ändra absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av studieläkemedlet; eller försämra bedömningen av studieresultat.
• Historik med trombos som kräver behandling under de senaste 6 månaderna.
• Patienter som behöver antikoagulantia, med undantag för stabila doser av profylaktiska reversibla antikoagulantia.
• Patienter som inte kan svälja tabletter (i del 1) eller minitabletter (i del 2) i strökapslarna.
• Patienter med en känd risk för intrakraniell blödning, såsom ett hjärnaneurysm som inte har tagits bort eller reparerats, eller en historia av intrakraniell blödning under det senaste året, eller röntgenbevis på blödning vid screening-MR. Undantag är patienter med primära CNS-tumörer som är berättigade om inte CNS-blödning har inträffat inom 2 veckor efter den första dosen avapritinib och patienter med punktformiga blödningar <3 mm.
• Historik av en anfallsstörning som inte är väl kontrollerad med nuvarande antiepileptika. EIAED:er karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och primidon är förbjudna.
• Patienten är ovillig eller oförmögen att följa schemalagda besök, behandlingsadministrationsplan, laboratorietester eller andra studieprocedurer och studierestriktioner