Une étude sur l'avapritinib chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides dépendantes de la signalisation KIT ou PDGFRA

Critère d'intégration:

• Le patient a confirmé le diagnostic d'une tumeur R/R solide ou du SNC avec une mutation dans KIT ou PDGFRA (confirmée par un test mutationnel local d'un échantillon de tumeur) qui a progressé malgré le traitement standard et aucune autre option de traitement n'est disponible OU Diagnostic confirmé de gliome mutant H3K27M qui a échoué à un traitement standard ou pour lequel aucun traitement standard pouvant apporter un bénéfice clinique n'existe, à en juger par l'investigateur.
• Les patients atteints d'une maladie du SNC doivent recevoir une dose stable (variation ≤ 10 %) de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant la première dose d'avapritinib, sans plan d'augmentation de la dose.

• Étendue de la maladie

  1. Partie 1 : Tous les patients doivent avoir au moins 1 lésion mesurable telle que définie par RECIST v1.1 ou RANO (pour les tumeurs du SNC). Si une radiothérapie a été administrée, au moins

     1 lésion mesurable ne doit pas avoir été irradiée, ou doit avoir nettement évolué depuis l'irradiation.

  2. Partie 2 : Au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST v1.1 (RANO pour les tumeurs du SNC). Si une radiothérapie a été administrée, au moins 1 lésion mesurable ne doit pas avoir été irradiée au cours des 12 semaines précédentes, ou doit avoir clairement progressé depuis qu'elle a été irradiée (par RANO). Pour un maximum de 5 patients atteints de gliomes mutants H3K27M pour lesquels il n'existe pas de traitement standard pouvant apporter un bénéfice clinique tel qu'en juge par l'investigateur, la progression de la maladie d'une lésion mesurable après irradiation n'est pas nécessaire.
• Un score de Lansky (≤16 ans) ou de Karnofsky (>16 ans) d'au moins 50. Si le patient est incapable de marcher en raison d'une paralysie, mais qu'il est mobile dans un fauteuil roulant, le patient est considéré comme ambulatoire aux fins de l'évaluation de son état de performance.
• Le patient accepte d'utiliser une contraception conforme aux réglementations locales

Critère d'exclusion:

• Le patient présente l'un des éléments suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

  1. Numération plaquettaire <75 × 109/L (<100 × 109/L s'il s'agit d'une tumeur du SNC).
  2. Numération absolue des neutrophiles (ANC) <1,0 × 109/L.
  3. Hémoglobine < 8,0 g/dL (la transfusion de globules rouges ≥ 14 jours avant le test est autorisée pour répondre au critère).
  4. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ; sauf chez les patients présentant une atteinte tumorale du foie qui ne doivent pas avoir d'AST et d'ALT > 5 × LSN pour leur âge.

  5. Bilirubine totale > 1,5 mg/dL pour l'âge ; et en présence du syndrome de Gilbert, bilirubine totale.

     > 3 × LSN ou bilirubine directe > 1,5 × LSN.

  6. Créatinine sérique> 1,5 × LSN pour l'âge.
  7. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) > LSN (> 1,5 × LSN si sur anticoagulants prophylactiques réversibles).
• Le patient a un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec. Le patient a des antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT prolongé ou de torsades de pointes.
• Le patient a une maladie cardiovasculaire cliniquement significative et non contrôlée, y compris une insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) ; infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 6 mois précédents, hypertension non contrôlée (> 99e centile pour l'âge) ou arythmies non contrôlées cliniquement significatives, y compris les bradyarythmies pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT (p. ex., bloc cardiaque du deuxième degré de type II ou bloc cardiaque du troisième degré ).

• Le patient a reçu les traitements antinéoplasiques systémiques suivants :

  1. Traitement antinéoplasique systémique (y compris traitement expérimental dans les 5 demi-vies ou 28 jours [6 semaines si nitrosure antérieure], selon la période la plus courte).
  2. Radiothérapie externe focale, y compris la radiochirurgie stéréotaxique, dans les 6 semaines précédant la première dose d'avapritinib sur les lésions cibles ou non cibles. Radiopharmaceutiques systémiques, y compris la radiochirurgie non stéréotaxique, dans les 2 semaines suivant la première dose d'avapritinib (dans les 6 semaines pour les patients atteints de tumeurs du SNC). Irradiation craniospinale dans les 12 semaines précédant la première dose d'avapritinib.
  3. Tous les EI liés à d'autres traitements antinéoplasiques (p. ex., antinéoplasiques systémiques, radiothérapie) doivent être passés à un grade ≤1 (grade ≤2 pour la neuopathie périphérique et/ou l'ototoxicité) avant la première dose d'avapritinib.
• Le patient a déjà reçu un traitement par avapritinib.
• Le patient a reçu une greffe de cellules souches autologues (GCS) à la suite d'un traitement myéloablatif ou d'un traitement par les cellules T du récepteur de l'antigène chimérique (CAR-T) dans les 3 mois précédant la première dose d'avapritinib ou d'une GCS allogénique antérieure dans l'année et aucun signe de greffe de grade 1 ou supérieur -maladie contre l'hôte et pas d'immunosuppresseurs pour la maladie du greffon contre l'hôte (les stéroïdes pour les tumeurs malignes primitives étant autorisés). Les patients qui ont reçu une reperfusion de cellules souches à la suite d'un traitement non myéloablatif sont éligibles une fois qu'ils répondent aux critères de numération sanguine périphérique du critère d'exclusion n° 1.
• Le patient nécessite un traitement continu ou a reçu un traitement dans les 28 jours précédant le début de l'administration d'avapritinib avec des médicaments ou des aliments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A ou des EIAED (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et primidone). Veuillez vous référer à l'annexe 1 pour une liste de ces médicaments et/ou aliments.
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude (les procédures telles que la pose d'un cathéter veineux central, la biopsie à l'aiguille tumorale et la pose d'une sonde d'alimentation ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures).
• Le patient a des antécédents d'une autre tumeur maligne primitive qui a été diagnostiquée ou a nécessité un traitement dans les 3 ans précédant la première dose d'avapritinib. Les tumeurs malignes antérieures suivantes ne sont pas exclusives : cancer de la peau basocellulaire et épidermoïde complètement réséqué, cancer de la prostate localisé traité curativement et carcinome in situ complètement réséqué de n'importe quel site.
• Sujets féminins en âge de procréer qui ne veulent pas, s'ils ne sont pas ménopausés ou stériles chirurgicalement, s'abstenir de rapports sexuels ou utiliser une contraception hautement efficace à partir du moment du consentement éclairé et pendant au moins 6 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Sujets masculins qui ne veulent pas, s'ils ne sont pas chirurgicalement stériles, s'abstenir de rapports sexuels ou qui utilisent une contraception hautement efficace à partir du moment du consentement éclairé et pendant au moins 6 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Reportez-vous à la section 5.4.2 pour connaître les méthodes de contraception acceptables.
• La patiente est enceinte
• La patiente allaite.
• Le patient a une maladie cliniquement significative, un état de santé, des antécédents chirurgicaux, une découverte physique ou une anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter la sécurité du patient ; modifier l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'étude ; ou nuire à l'évaluation des résultats de l'étude.
• Antécédents de thrombose nécessitant un traitement au cours des 6 derniers mois.
• Patients nécessitant des anticoagulants, à l'exception de doses stables d'anticoagulants prophylactiques réversibles.
• Patients incapables d'avaler des comprimés (dans la partie 1) ou des mini-comprimés (dans la partie 2) dans les gélules à saupoudrer.
• Patients présentant un risque connu de saignement intracrânien, tel qu'un anévrisme cérébral qui n'a pas été retiré ou réparé, ou des antécédents de saignement intracrânien au cours de la dernière année, ou des signes radiographiques d'hémorragie sur l'IRM de dépistage. Les exceptions sont les patients atteints de tumeurs primitives du SNC qui sont éligibles sauf si un saignement du SNC s'est produit dans les 2 semaines suivant la première dose d'avapritinib et les patients présentant des hémorragies ponctuées < 3 mm.
• Antécédents d'un trouble convulsif qui n'est pas bien contrôlé par les médicaments antiépileptiques actuels. La carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et la primidone sont interdits.
• Le patient ne veut pas ou ne peut pas se conformer aux visites prévues, au plan d'administration du traitement, aux tests de laboratoire ou à d'autres procédures d'étude et restrictions d'étude