FHD-286 hos forsøgspersoner med avancerede hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen skal være ≥ 18 år.

2. Forsøgspersonen skal have en bekræftet diagnose af en fremskreden hæmatologisk malignitet, specificeret som følger:

   • R/R AML (personer, der får tilbagefald efter transplantation; forsøgspersoner i andet eller senere tilbagefald; forsøgspersoner, der er refraktære over for initial induktions- eller reinduktionsbehandling; forsøgspersoner, der får tilbagefald inden for 1 år efter indledende behandling). Forsøgspersoner med AML skal tidligere have svigtet alle tidligere behandlinger, der vides at være aktive til behandling af deres diagnosticerede hæmatologiske sygdom.
   • R/R MDS. Forsøgspersoner med MDS skal tidligere have mislykket behandling med mindst 4 cyklusser af et hypomethylerende middel, kendt for at være aktivt til behandling af deres diagnosticerede hæmatologiske sygdom.
3. Forsøgsperson skal kunne forstå og være villig til at underskrive et informeret samtykke.
4. Forsøgspersonen skal være villig og i stand til at overholde planlagte studiebesøg og behandlingsplaner.
5. Forsøgspersonen skal være villig til at gennemgå alle undersøgelsesprocedurer (frisk knoglemarvsbiopsi og/eller aspiration ved baseline inden for 28 dage efter første dosis plus knoglemarvsevalueringer hver 4. uge i de første 24 uger, derefter hver 8. uge i de næste 48 ugers behandling , som klinisk indiceret derefter, og 1 EOT knoglemarvsevaluering (medmindre kontraindiceret på grund af medicinsk risiko; andre undtagelser herfra er efter sponsorens medicinske monitors skøn), perifer blod- og vævsprøvetagning og urinprøvetagning under undersøgelsen.
6. Emnet skal have en ECOG PS på ≤ 2.
7. Forsøgspersonen skal have en forventet levetid på ≥ 3 måneder.

8. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig leverfunktion, som det fremgår af:

   • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), medmindre det overvejes på grund af leukæmi-involvering efter godkendelse af undersøgelsen Sponsor Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, medmindre overvejes på grund af leukæmi-involvering efter godkendelse af undersøgelsessponsoren
   • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN eller internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,4
   • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ ULN
   • Ingen kendt portalvenetrombose

9. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig nyrefunktion som dokumenteret ved:

   • Kreatininclearance > 60 ml/min baseret på Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed (GFR) estimering

10. Forsøgspersonen skal have et tilstrækkeligt blodpladeniveau, defineret som:

    • Blodplader > 50 × 109/L (transfusioner for at opnå dette niveau er tilladt). Forsøgspersoner med et baseline trombocyttal på ≤ 50 × 109/L på grund af underliggende malignitet er berettiget til Medical Monitor-godkendelse.

11. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig kardiovaskulær, respiratorisk og immunsystemfunktion, som det fremgår af nedenstående kriterier og efter investigatorens mening:

    • LVEF på ≥ 40 % ved ECHO

12. Forsøgspersoner skal acceptere at afbryde indtagelsen af ​​drikkevarer, urtetilskud eller fødevarer, der vides at hæmme eller inducere cytokrom P450 (CYP) 3A, såsom grapefrugtjuice, perikon, echinacea og guldsæl fra 72 timer før indlæggelsen indtil 72 timer efter den endelige dosis af studere lægemiddel.

13. Tidskravene med hensyn til tidligere terapi og kirurgi er som følger:

    • 2 uger og/eller mindst 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, skal være gået siden administration af den sidste dosis af enhver tidligere systemisk anticancerbehandling. Hydroxyurea er tilladt før tilmelding og efter start af FHD-286 til kontrol af perifere leukæmiblaster hos forsøgspersoner med leukocytose (f.eks. antal hvide blodlegemer [WBC] > 30 × 109/L) med godkendelse af den medicinske monitor. (Patienter skal enten være intolerante over for og/eller have oplevet sygdomsprogression på deres tidligere behandling efter den behandlende læges mening.)
    • Der skal være gået 4 uger siden sidste dosis af post-transplantation calcineurinhæmmere.
    • Der skal være gået 4 uger siden sidste større operation, 2 uger ved mindre operation (f.eks. portplacering).
    • Der skal være gået 2 uger siden sidste strålebehandling. Undtagelser kan gøres i tilfælde af palliativ strålebehandling efter Lægemonitorens skøn.
14. Toksicitet relateret til tidligere behandling skal være vendt tilbage til ≤ grad 2 af CTCAE mindst 14 dage før studiestart eller anses for irreversibel af investigator. Undtagelser omfatter alopeci, neuropati, passende kontrollerede endokrine toksiciteter og andre toksiciteter svarende til disse med drøftelse med Medical Monitor.

15. Kvindefag skal være:

    • postmenopausal, defineret som mindst 12 måneder efter ophør af menstruation (uden en alternativ medicinsk årsag), eller
    • permanent steril efter dokumenteret hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering eller efter at have en mandlig partner med vasektomi som bekræftet af forsøgspersonen, eller
    • ikke-gravid, ikke-ammende, og hvis seksuelt aktiv har accepteret at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. hormonelle præventionsmidler forbundet med hæmning af ægløsning eller intrauterin enhed [IUD], eller intrauterint hormonfrigørende system [IUS], eller seksuel afholdenhed) fra Screeningsbesøg indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Bemærk: Den potentielle risiko for kvindelig fertilitet forårsaget af FHD-286 er ukendt; Det anbefales, at forsøgspersoner diskuterer muligheder for bevarelse af fertilitet med deres læge inden studiestart.

16. Mandlige forsøgspersoner skal have dokumenteret vasektomi, eller hvis seksuelt aktive skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode med deres partnere i den fødedygtige alder (dvs. hormonelle præventionsmidler forbundet med hæmning af ægløsning eller spiral, eller spiral, eller seksuel afholdenhed) fra screening indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra at donere sæd i denne periode.

Bemærk: Den potentielle risiko for mandlig fertilitet forårsaget af FHD-286 er ukendt; Det anbefales, at forsøgspersoner diskuterer muligheder for bevarelse af fertilitet med deres læge inden studiestart.

Ekskluderingskriterier:

1. Emnet er ikke i stand til at give informeret samtykke og/eller følge protokolkrav.
2. Individet har gennemgået HSCT inden for 60 dage efter den første dosis af FHD-286, eller forsøgspersonen er i immunsuppressiv behandling efter HSCT på screeningstidspunktet, eller forsøgspersonen har klinisk signifikant graft-versus-host-sygdom (GVHD). Brugen af ​​en stabil dosis orale steroider efter HSCT er tilladt med Medical Monitor-godkendelse.
3. Forsøgspersonen har kliniske symptomer, der tyder på aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS) eller kendt CNS-leukæmi. Evaluering af cerebrospinalvæsken er kun nødvendig, hvis der er en klinisk mistanke om CNS-involvering ved leukæmi under screening.
4. Personen har en umiddelbart livstruende, alvorlig komplikation af leukæmi, såsom ukontrolleret blødning, lungebetændelse med hypoxi eller shock og/eller dissemineret intravaskulær koagulation.
5. Forsøgspersonen har anden malignitet, som kan interferere med diagnosticering og/eller behandling af fremskredne hæmatologiske maligniteter.
6. Forsøgsperson har aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektioner; forsøgspersoner med et vedvarende viralt respons på HCV-behandling eller immunitet mod tidligere HBV-infektion vil være tilladt. Forsøgspersonen har kendt positive resultater med human immundefekt virus (HIV) antistof eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom; forsøgspersoner med CD4+ T-celletal ≥ 350 celler/μL vil være tilladt, ligesom forsøgspersoner, der ikke har haft en AIDS-relateret sygdom inden for de seneste 12 måneder.
7. Forsøgspersonen har en aktiv, alvorlig infektion, der kræver anti-infektionsbehandling eller har en uforklarlig temperatur på > 38,5°C under screeningsbesøg eller på deres første dag med administration af studielægemidlet (efter investigatorens skøn kan forsøgspersoner med tumorfeber blive indskrevet) .
8. Forsøgspersonen har en ukontrolleret interkurrent sygdom.
9. Forsøgspersoner med korrigeret QT-interval (QTc) ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 470 msek eller andre faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) inklusive hjertesvigt, opfylder New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV definitioner er udelukket.
10. Forsøgspersonen har en hvilken som helst anden medicinsk eller psykologisk tilstand, som af efterforskeren vurderes at være tilbøjelig til at forstyrre en forsøgspersons evne til at underskrive informeret samtykke, samarbejde eller deltage i undersøgelsen.
11. Personen har kendt allergi eller overfølsomhed over for komponenter i FHD-286-formuleringen.
12. Forsøgspersonen er ude af stand til at tolerere administration af oral medicin eller har GI-dysfunktion, der kan interferere med absorptionen af ​​FHD-286 (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, partielle tarmresektioner).
13. Forsøgspersonen modtager andre undersøgelsesmidler.
14. Forsøgspersonen har deltaget i andre kliniske forsøg inden for 2 uger eller mindst 5 halveringstider af et tidligere forsøgslægemiddel ved starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Undtagelser omfatter deltagelse i observationelle eller ikke-terapeutiske kliniske forsøg.
15. Personen er på medicin, der er stærke CYP3A-hæmmere, er stærke CYP3A-inducere eller er følsomme CYP3A-substrater med smalle TI'er. Der kan gøres undtagelser for behandling i tilfælde af livstruende infektioner, for eksempel et triazol-antisvampemiddel for at reducere risikoen for invasive svampeinfektioner, efter den medicinske monitors skøn.
16. Forsøgspersonen er på medicin med smalle TI'er, der er følsomme P-gp- eller brystkræft-BCRP-substrater og administreres oralt, såsom digoxin eller på medicin, der er stærke hæmmere af P-gp eller BCRP.
17. Patient med medicin, der er syrereducerende midler (ARA), såsom histamin H2-receptorantagonister (H2-blokkere) og protonpumpehæmmere (PPI'er). Den sidste dosis PPI'er skal administreres 7 dage før administration af undersøgelseslægemidlet. Antacida er acceptable, når de administreres i en forskudt doseringsmåde med FHD-286.
18. Forsøgspersonen modtager systemisk steroidbehandling eller anden systemisk immunsuppressiv medicin. Brugen af ​​en stabil dosis orale steroider efter HSCT er tilladt med Medical Monitor-godkendelse. Lokale steroidbehandlinger (inhalerede eller topiske steroider) er acceptable. Passende steroiderstatning til at håndtere endokrine toksiciteter som følge af tidligere systemisk anticancerbehandling er tilladt.
19. Forsøgspersonen har gennemgået en hvilken som helst tidligere behandling med en BRG1/BRM-hæmmer.
20. Forsøgspersonen er gravid eller ammer eller planlægger at blive gravid inden for 1 år efter studiestart. Personen er en kvinde eller mand i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at bruge effektiv prævention.