FHD-286 hos patienter med avancerade hematologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonen måste vara ≥ 18 år gammal.

2. Försökspersonen måste ha en bekräftad diagnos av en avancerad hematologisk malignitet, specificerad enligt följande:

   • R/R AML (försökspersoner som återfaller efter transplantation; försökspersoner i andra eller senare återfall; försökspersoner som är refraktära mot initial induktions- eller återinduktionsbehandling; försökspersoner som återfaller inom 1 år efter initial behandling). Patienter med AML måste tidigare ha misslyckats med alla tidigare terapier som är kända för att vara aktiva för behandling av deras diagnostiserade hematologiska sjukdom.
   • R/R MDS. Patienter med MDS måste tidigare ha misslyckats med behandling med minst 4 cykler av ett hypometylerande medel, känt för att vara aktivt för behandling av deras diagnostiserade hematologiska sjukdom.
3. Försökspersonen måste kunna förstå och vara villig att underteckna ett informerat samtycke.
4. Försökspersonen måste vara villig och kunna följa schemalagda studiebesök och behandlingsplaner.
5. Försökspersonen måste vara villig att genomgå alla studieprocedurer (ny benmärgsbiopsi och/eller aspirera vid baslinjen inom 28 dagar efter första dosen plus benmärgsutvärderingar var 4:e vecka under de första 24 veckorna, sedan var 8:e vecka under de kommande 48 veckorna av behandlingen , som kliniskt indikerat därefter, och 1 EOT benmärgsutvärdering (såvida det inte är kontraindicerat på grund av medicinsk risk; andra undantag från detta är efter bedömning av sponsorns medicinska monitor), perifer blod- och vävnadsprovtagning och urinprovtagning under studien.
6. Försökspersonen måste ha ett ECOG PS på ≤ 2.
7. Försökspersonen måste ha en förväntad livslängd på ≥ 3 månader.

8. Försökspersonen måste ha adekvat leverfunktion, vilket framgår av:

   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), såvida det inte övervägs på grund av leukemiinblandning efter godkännande av studien Sponsor Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3,0 × ULN, om inte anses bero på leukemiinblandning efter godkännande av studiesponsorn
   • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN eller internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,4
   • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ ULN
   • Ingen känd portalventrombos

9. Försökspersonen måste ha adekvat njurfunktion, vilket framgår av:

   • Kreatininclearance > 60 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet (GFR) uppskattning

10. Försökspersonen måste ha en adekvat blodplättsnivå, definierad som:

    • Trombocyter > 50 × 109/L (transfusioner för att uppnå denna nivå är tillåtna.) Försökspersoner med ett baslinjeantal av trombocyter på ≤ 50 × 109/L på grund av underliggande malignitet är berättigade till Medical Monitor-godkännande.

11. Försökspersonen måste ha adekvat kardiovaskulär, andnings- och immunsystemfunktion, vilket framgår av nedanstående kriterier och enligt utredarens åsikt:

    • LVEF på ≥ 40 % med ECHO

12. Försökspersonerna måste gå med på att avbryta intaget av drycker, växtbaserade kosttillskott eller mat som är känt för att hämma eller inducera cytokrom P450 (CYP) 3A såsom grapefruktjuice, johannesört, echinacea och guldsäl från 72 timmar före intagning till 72 timmar efter slutdos av studera läkemedel.

13. Tidskrav med avseende på tidigare terapi och operation är följande:

    • 2 veckor och/eller minst 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit efter administrering av den sista dosen av någon tidigare systemisk anticancerbehandling. Hydroxyurea är tillåtet före inskrivning och efter start av FHD-286 för kontroll av perifera leukemiblaster hos patienter med leukocytos (t.ex. antal vita blodkroppar [WBC] > 30 × 109/L) med godkännande av den medicinska monitorn. (Patienter måste antingen vara intoleranta mot och/eller ha upplevt sjukdomsprogression under sin tidigare behandling enligt den behandlande läkarens åsikt.)
    • 4 veckor måste ha förflutit sedan den senaste dosen av kalcineurinhämmare efter transplantation.
    • 4 veckor måste ha förflutit sedan den senaste större operationen, 2 veckor för mindre operation (t.ex. hamnplacering).
    • 2 veckor måste ha förflutit sedan senaste strålbehandlingen. Undantag kan göras vid palliativ strålbehandling efter Medicinsk monitors bedömning.
14. Toxicitet relaterad till tidigare behandling måste ha återgått till ≤ grad 2 av CTCAE minst 14 dagar före studiestart eller bedömas som irreversibel av utredaren. Undantag inkluderar alopeci, neuropati, lämpligt kontrollerade endokrina toxiciteter och andra toxiciteter liknande dessa med diskussion med Medical Monitor.

15. Kvinnliga ämnen måste vara:

    • postmenopausal, definierad som minst 12 månader efter menstruationsavbrott (utan annan medicinsk orsak), eller
    • permanent steril efter dokumenterad hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi, eller tubal ligering eller med en manlig partner med vasektomi som bekräftats av försökspersonen, eller
    • icke-gravid, icke-ammande, och om sexuellt aktiv har gått med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (dvs. hormonella preventivmedel förknippade med hämning av ägglossning eller intrauterin enhet [IUD], eller intrauterint hormonfrisättande system [IUS], eller sexuell avhållsamhet) från Screeningbesök fram till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

    Obs: Den potentiella risken för kvinnlig fertilitet som FHD-286 utgör är okänd; Det rekommenderas att försökspersoner diskuterar alternativen för att bevara fertiliteten med sin läkare innan studiestart.

16. Manliga försökspersoner måste ha dokumenterad vasektomi eller om de är sexuellt aktiva måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod med sina fertila partner (dvs. hormonella preventivmedel förknippade med hämning av ägglossning eller spiral, eller spiral, eller sexuell avhållsamhet) från screening till och med 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från att donera spermier under denna tidsperiod.

Obs: Den potentiella risken för manlig fertilitet som FHD-286 utgör är okänd; Det rekommenderas att försökspersoner diskuterar alternativen för att bevara fertiliteten med sin läkare innan studiestart.

Exklusions kriterier:

1. Ämnet kan inte ge informerat samtycke och/eller följa protokollets krav.
2. Patienten har genomgått HSCT inom 60 dagar efter den första dosen av FHD-286, eller patienten är på immunsuppressiv terapi efter HSCT vid tidpunkten för screening, eller patienten har kliniskt signifikant transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD). Användning av en stabil dos av orala steroider efter HSCT är tillåten med Medical Monitor-godkännande.
3. Personen har kliniska symtom som tyder på aktiv leukemi i centrala nervsystemet (CNS) eller känd CNS-leukemi. Utvärdering av cerebrospinalvätskan krävs endast om det finns en klinisk misstanke om CNS-inblandning av leukemi under screening.
4. Patienten har omedelbart livshotande, allvarliga komplikationer av leukemi, såsom okontrollerad blödning, lunginflammation med hypoxi eller chock och/eller spridd intravaskulär koagulation.
5. Patienten har annan malignitet som kan störa diagnosen och/eller behandlingen av avancerade hematologiska maligniteter.
6. Försökspersonen har infektioner med aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV); försökspersoner med ett ihållande viralt svar på HCV-behandling eller immunitet mot tidigare HBV-infektion kommer att tillåtas. Försökspersonen har känt positiva resultat av antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV), eller förvärvad immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom; försökspersoner med CD4+ T-cellstal ≥ 350 celler/μL kommer att tillåtas liksom försökspersoner som inte har haft en AIDS-relaterad sjukdom under de senaste 12 månaderna.
7. Försökspersonen har en aktiv allvarlig infektion som kräver anti-infektionsbehandling eller har en oförklarad temperatur på > 38,5°C under screeningbesök eller på deras första dag av studieläkemedelsadministrering (efter utredarens bedömning kan patienter med tumörfeber inkluderas) .
8. Personen har en okontrollerad interkurrent sjukdom.
9. Försökspersoner med korrigerat QT-intervall (QTc) som använder Fridericias formel (QTcF) > 470 msek eller andra faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) inklusive hjärtsvikt som uppfyller New York Heart Associations (NYHA) klass III och IV definitioner är uteslutna.
10. Försökspersonen har något annat medicinskt eller psykologiskt tillstånd som av utredaren bedöms sannolikt störa en försökspersons förmåga att underteckna informerat samtycke, samarbeta eller delta i studien.
11. Personen har känd allergi eller överkänslighet mot komponenter i FHD-286-formuleringen.
12. Personen kan inte tolerera administrering av oral medicin eller har GI-dysfunktion som kan störa absorptionen av FHD-286 (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, partiella tarmresektioner).
13. Försökspersonen tar emot andra undersökningsmedel.
14. Försökspersonen har deltagit i andra kliniska prövningar inom 2 veckor eller minst 5 halveringstider av ett tidigare prövningsläkemedel i början av studiebehandlingen. Undantag inkluderar deltagande i observationella eller icke-terapeutiska kliniska prövningar.
15. Patienten tar mediciner som är starka CYP3A-hämmare, är starka CYP3A-inducerare eller är känsliga CYP3A-substrat med smala TI. Undantag kan göras för terapi vid livshotande infektioner, till exempel ett antisvampmedel med triazol för att minska risken för invasiva svampinfektioner, enligt Medicinsk monitors bedömning.
16. Försökspersonen är på mediciner med smala TI som är känsliga P-gp eller BCRP-substrat för bröstcancer och som administreras oralt, såsom digoxin eller på mediciner som är starka hämmare av P-gp eller BCRP.
17. Patienter på mediciner som är syrareducerande medel (ARA) såsom histamin H2-receptorantagonister (H2-blockerare) och protonpumpshämmare (PPI). Den sista dosen PPI måste administreras 7 dagar före administrering av studieläkemedlet. Antacida är acceptabla när de administreras i en förskjuten dosering med FHD-286.
18. Försökspersonen får systemisk steroidbehandling eller någon annan systemisk immunsuppressiv medicin. Användning av en stabil dos av orala steroider efter HSCT är tillåten med Medical Monitor-godkännande. Lokala steroidterapier (inhalerade eller topikala steroider) är acceptabla. Lämplig steroidersättning för att hantera endokrina toxiciteter som härrör från tidigare systemisk behandling mot cancer är tillåten.
19. Patienten har genomgått någon tidigare behandling med en BRG1/BRM-hämmare.
20. Försökspersonen är gravid eller ammar eller planerar att bli gravid inom 1 år efter studiestart. Försöksperson är en kvinna eller man i fertil förmåga som är ovillig att använda effektiva preventivmedel.