FHD-286 у субъектов с прогрессирующими гематологическими злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

1. Возраст субъекта должен быть ≥ 18 лет.

2. Субъект должен иметь подтвержденный диагноз распространенного гематологического злокачественного новообразования, указанный ниже:

   • R / R AML (субъекты, у которых рецидив после трансплантации; субъекты со вторым или более поздним рецидивом; субъекты, которые не поддаются начальной индукционной или реиндукционной терапии; субъекты, у которых рецидив в течение 1 года после первоначального лечения). Субъекты с ОМЛ должны были ранее потерпеть неудачу во всех предшествующих терапиях, которые, как известно, являются активными для лечения их диагностированного гематологического заболевания.
   • Р/Р МДС. Субъекты с МДС должны ранее пройти неэффективное лечение по крайней мере 4 циклами гипометилирующего агента, известного как активный для лечения диагностированного у них гематологического заболевания.
3. Субъект должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать информированное согласие.
4. Субъект должен быть готов и способен соблюдать запланированные учебные визиты и планы лечения.
5. Субъект должен быть готов пройти все процедуры исследования (свежая биопсия костного мозга и/или аспирация на исходном уровне в течение 28 дней после первой дозы плюс оценка костного мозга каждые 4 недели в течение первых 24 недель, затем каждые 8 ​​недель в течение следующих 48 недель лечения). , в соответствии с последующими клиническими показаниями, и 1 исследование костного мозга EOT (если нет противопоказаний из-за медицинского риска; другие исключения из этого делаются на усмотрение медицинского монитора спонсора), забор периферической крови и тканей, а также анализ мочи во время исследования.
6. Субъект должен иметь ECOG PS ≤ 2.
7. Субъект должен иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

8. У субъекта должна быть адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:

   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев, связанных с вовлечением в лейкемию после одобрения исследования. рассматривается в связи с вовлечением в лейкемию после одобрения спонсором исследования
   • Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН или международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,4
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ ВГН
   • Неизвестный тромбоз воротной вены

9. Субъект должен иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствуют:

   • Клиренс креатинина > 60 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта (СКФ).

10. Субъект должен иметь адекватный уровень тромбоцитов, определяемый как:

    • Тромбоциты > 50 × 109/л (переливания для достижения этого уровня разрешены). Субъекты с исходным количеством тромбоцитов ≤ 50 × 109/л из-за основного злокачественного новообразования имеют право на получение одобрения Medical Monitor.

11. Субъект должен иметь адекватную функцию сердечно-сосудистой, дыхательной и иммунной систем, что подтверждается следующими критериями и, по мнению исследователя:

    • ФВ ЛЖ ≥ 40% по ЭХО

12. Субъекты должны дать согласие на прекращение приема напитков, травяных добавок или продуктов, которые, как известно, ингибируют или индуцируют цитохром P450 (CYP) 3A, таких как грейпфрутовый сок, зверобой, эхинацея и желтокорень, за 72 часа до приема и до 72 часов после последней дозы. изучить препарат.

13. Требования к срокам в отношении предшествующей терапии и хирургического вмешательства следующие:

    • 2 недели и/или не менее 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, должны пройти с момента введения последней дозы любой предшествующей системной противоопухолевой терапии. Гидроксимочевина разрешена до регистрации и после начала FHD-286 для контроля периферических лейкозных бластов у субъектов с лейкоцитозом (например, число лейкоцитов [WBC] > 30 × 109/л) с одобрения медицинского монитора. (По мнению лечащего врача, у пациентов должна быть непереносимость и/или прогрессирование заболевания на предшествующей терапии.)
    • С момента введения последней дозы посттрансплантационных ингибиторов кальциневрина должно пройти 4 недели.
    • С момента последней крупной операции должно пройти 4 недели, для малой операции (например, установка порта) — 2 недели.
    • С момента последней лучевой терапии должно пройти 2 недели. Исключения могут быть сделаны в случае паллиативной лучевой терапии по усмотрению Медицинского наблюдателя.
14. Токсичность, связанная с предшествующей терапией, должна вернуться к степени ≤ 2 по CTCAE не менее чем за 14 дней до начала исследования или быть признана исследователем необратимой. Исключения включают алопецию, невропатию, надлежащим образом контролируемую эндокринную токсичность и другие токсические явления, сходные с указанными при обсуждении с медицинским монитором.

15. Субъекты женского пола должны быть:

    • постменопауза, определяемая как минимум 12 месяцев после прекращения менструаций (без альтернативной медицинской причины), или
    • постоянное бесплодие после документально подтвержденной гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб, или наличие у партнера-мужчины вазэктомии, как подтверждено субъектом, или
    • не беременны, не кормят грудью и если ведут активную половую жизнь, согласившись использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции, или внутриматочную спираль [ВМС], или внутриматочную систему, высвобождающую гормон [ВМС], или половое воздержание) от Скрининговый визит до истечения 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

    Примечание. Потенциальный риск женской фертильности, связанный с FHD-286, неизвестен; Субъектам рекомендуется обсудить варианты сохранения фертильности со своим врачом до начала исследования.

16. Субъекты мужского пола должны иметь документально подтвержденную вазэктомию или, если они ведут активную половую жизнь, должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции со своими партнерами детородного возраста (например, гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции или ВМС, или ВМС, или половое воздержание) от скрининга до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода времени.

Примечание. Потенциальный риск для мужской фертильности, связанный с FHD-286, неизвестен; Субъектам рекомендуется обсудить варианты сохранения фертильности со своим врачом до начала исследования.

Критерий исключения:

1. Субъект не может дать информированное согласие и/или следовать требованиям протокола.
2. Субъект перенес ТГСК в течение 60 дней после первой дозы FHD-286, или субъект находится на иммуносупрессивной терапии после ТГСК во время скрининга, или у субъекта имеется клинически значимая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Использование стабильной дозы пероральных стероидов после ТГСК разрешено с одобрения Medical Monitor.
3. У субъекта имеются клинические симптомы, указывающие на активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС) или известный лейкоз ЦНС. Оценка спинномозговой жидкости требуется только в том случае, если во время скрининга есть клиническое подозрение на поражение ЦНС лейкемией.
4. У субъекта серьезные опасные для жизни осложнения лейкемии, такие как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
5. У субъекта имеется другое злокачественное новообразование, которое может помешать диагностике и/или лечению прогрессирующих гематологических злокачественных новообразований.
6. У субъекта активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV); разрешены субъекты с устойчивым вирусным ответом на лечение ВГС или иммунитетом к предшествующей инфекции ВГВ. Субъект имеет известные положительные результаты на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД); субъекты с числом CD4+ Т-клеток ≥ 350 клеток/мкл будут разрешены, как и субъекты, у которых не было заболеваний, связанных со СПИДом, в течение последних 12 месяцев.
7. Субъект имеет активную тяжелую инфекцию, требующую противоинфекционной терапии, или имеет необъяснимую температуру > 38,5°C во время скрининговых посещений или в первый день приема исследуемого препарата (по усмотрению исследователя могут быть включены субъекты с опухолевой лихорадкой). .
8. У субъекта неконтролируемое интеркуррентное заболевание.
9. Субъекты со скорректированным интервалом QT (QTc) с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 470 мс или другими факторами, повышающими риск удлинения интервала QTc или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT), включая сердечную недостаточность, которая соответствует определениям класса III и IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), исключаются.
10. У субъекта есть любое другое медицинское или психологическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать субъекту подписать информированное согласие, сотрудничать или участвовать в исследовании.
11. Субъект имеет известные аллергии или гиперчувствительность к компонентам состава FHD-286.
12. Субъект не может переносить пероральное введение лекарств или имеет желудочно-кишечные нарушения, которые могут препятствовать всасыванию FHD-286 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, частичные резекции кишечника).
13. Субъект получает любые другие исследовательские агенты.
14. Субъект участвовал в каких-либо других клинических испытаниях в течение 2 недель или не менее 5 периодов полувыведения ранее исследуемого препарата на момент начала исследуемого лечения. Исключения включают участие в любых обсервационных или нетерапевтических клинических испытаниях.
15. Субъект принимает лекарства, которые являются сильными ингибиторами CYP3A, являются сильными индукторами CYP3A или являются чувствительными субстратами CYP3A с узкими TI. Исключения могут быть сделаны для терапии опасных для жизни инфекций, например, противогрибкового средства триазола для снижения риска инвазивных грибковых инфекций по усмотрению медицинского наблюдателя.
16. Субъект принимает лекарства с узким TI, которые являются чувствительными субстратами P-gp или BCRP рака молочной железы, и вводятся перорально, такие как дигоксин, или лекарства, которые являются сильными ингибиторами P-gp или BCRP.
17. Пациент принимает лекарства, которые являются кислотоснижающими агентами (ARA), такими как антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (блокаторы Н2) и ингибиторы протонной помпы (ИПП). Последняя доза ИПП должна быть введена за 7 дней до введения исследуемого препарата. Антациды приемлемы при введении в шахматном порядке с FHD-286.
18. Субъект получает системную стероидную терапию или любые другие системные иммунодепрессанты. Использование стабильной дозы пероральных стероидов после ТГСК разрешено с одобрения Medical Monitor. Допустима местная стероидная терапия (ингаляционные или местные стероиды). Допускается адекватная заместительная терапия стероидами для лечения эндокринной токсичности, вызванной предшествующей системной противоопухолевой терапией.
19. Субъект ранее проходил курс лечения ингибитором BRG1/BRM.
20. Субъект беременна или кормит грудью или планирует забеременеть в течение 1 года до начала исследования. Субъект — женщина или мужчина детородного возраста, не желающие использовать эффективные средства контрацепции.