FHD-286 bij proefpersonen met geavanceerde hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Onderwerp moet ≥ 18 jaar oud zijn.

2. De proefpersoon moet een bevestigde diagnose hebben van een gevorderde hematologische maligniteit, als volgt gespecificeerd:

   • R/R AML (proefpersonen die terugvallen na transplantatie; proefpersonen met een tweede of latere terugval; proefpersonen die ongevoelig zijn voor initiële inductie- of herinductiebehandeling; proefpersonen die terugvallen binnen 1 jaar na de initiële behandeling). Proefpersonen met AML moeten eerder gefaald hebben in alle eerdere therapieën waarvan bekend is dat ze actief zijn voor de behandeling van hun gediagnosticeerde hematologische aandoening.
   • R/R MDS. Proefpersonen met MDS moeten eerder een mislukte behandeling hebben gehad met ten minste 4 cycli van een hypomethyleringsmiddel, waarvan bekend is dat het actief is voor de behandeling van hun gediagnosticeerde hematologische aandoening.
3. De proefpersoon moet een geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn deze te ondertekenen.
4. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande studiebezoeken en behandelplannen.
5. De proefpersoon moet bereid zijn om alle onderzoeksprocedures te ondergaan (verse beenmergbiopsie en/of aspiraat bij baseline binnen 28 dagen na de eerste dosis plus beenmergevaluaties elke 4 weken gedurende de eerste 24 weken, daarna elke 8 weken gedurende de volgende 48 weken van de behandeling , zoals daarna klinisch geïndiceerd, en 1 EOT-beenmergevaluatie (tenzij gecontra-indiceerd vanwege medisch risico; andere uitzonderingen hierop zijn ter beoordeling van de medische monitor van de sponsor), perifere bloed- en weefselmonsters en urinemonsters tijdens het onderzoek.
6. Proefpersoon moet een ECOG PS hebben van ≤ 2.
7. Proefpersoon moet een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden.

8. Proefpersoon moet een adequate leverfunctie hebben, zoals blijkt uit:

   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij overwogen vanwege leukemische betrokkenheid na goedkeuring door de onderzoekssponsor Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, tenzij overwogen wegens betrokkenheid van leukemie na goedkeuring door de onderzoekssponsor
   • Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN of internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,4
   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ ULN
   • Geen bekende poortadertrombose

9. Proefpersoon moet een adequate nierfunctie hebben, zoals blijkt uit:

   • Creatinineklaring > 60 ml/min gebaseerd op de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) schatting

10. Proefpersoon moet een adequaat aantal bloedplaatjes hebben, gedefinieerd als:

    • Bloedplaatjes > 50 × 109/L (transfusies om dit niveau te bereiken zijn toegestaan.) Proefpersonen met een uitgangswaarde van het aantal bloedplaatjes van ≤ 50 × 109/L vanwege onderliggende maligniteit komen in aanmerking met goedkeuring van Medical Monitor.

11. De proefpersoon moet een adequate cardiovasculaire, respiratoire en immuunsysteemfunctie hebben, zoals blijkt uit de onderstaande criteria en volgens de mening van de onderzoeker:

    • LVEF van ≥ 40% volgens ECHO

12. Proefpersonen moeten ermee instemmen om de inname van dranken, kruidensupplementen of voedsel waarvan bekend is dat ze cytochroom P450 (CYP) 3A remmen of induceren, zoals grapefruitsap, sint-janskruid, echinacea en goldenseal, te staken vanaf 72 uur vóór opname tot 72 uur na de laatste dosis van studie medicijn.

13. De timingvereisten met betrekking tot eerdere therapie en chirurgie zijn als volgt:

    • Er moeten 2 weken en/of ten minste 5 halfwaardetijden, welke korter is, zijn verstreken sinds de toediening van de laatste dosis van een eerdere systemische behandeling tegen kanker. Hydroxyurea is toegestaan ​​voorafgaand aan inschrijving en na de start van FHD-286 voor de beheersing van perifere leukemische blasten bij proefpersonen met leukocytose (bijv. Aantal witte bloedcellen [WBC] > 30 × 109/L) met goedkeuring van de Medical Monitor. (Patiënten moeten naar het oordeel van de behandelend arts intolerant zijn voor en/of ziekteprogressie hebben ervaren tijdens hun eerdere therapie.)
    • Er moeten 4 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis calcineurineremmers na transplantatie.
    • Er moeten 4 weken zijn verstreken sinds de laatste grote operatie, 2 weken voor een kleine operatie (bijv. plaatsing van een poort).
    • Er moeten 2 weken zijn verstreken sinds de laatste radiotherapie. Uitzonderingen kunnen worden gemaakt in het geval van palliatieve radiotherapie ter beoordeling van de Medische Monitor.
14. Toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie moet door CTCAE ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studie zijn teruggekeerd naar ≤ Graad 2 of door de onderzoeker als onomkeerbaar worden beschouwd. Uitzonderingen zijn onder meer alopecia, neuropathie, adequaat gecontroleerde endocriene toxiciteiten en andere toxiciteiten die hierop lijken, in overleg met de Medische Monitor.

15. Vrouwelijke proefpersonen moeten zijn:

    • postmenopauzaal, gedefinieerd als ten minste 12 maanden na het stoppen van de menstruatie (zonder alternatieve medische oorzaak), of
    • permanent steriel na gedocumenteerde hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders of het hebben van een mannelijke partner met vasectomie zoals bevestigd door de proefpersoon, of
    • niet-zwanger, niet-melkgevend, en indien seksueel actief, hebben ingestemd met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (dwz hormonale anticonceptiva geassocieerd met remming van de ovulatie of intra-uterien apparaat [IUD], of intra-uterien hormoonafgevend systeem [IUS], of seksuele onthouding) van Screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Opmerking: het potentiële risico voor de vrouwelijke vruchtbaarheid van FHD-286 is onbekend; het wordt aanbevolen dat proefpersonen opties voor behoud van vruchtbaarheid met hun arts bespreken voordat de studie start.

16. Mannelijke proefpersonen moeten een gedocumenteerde vasectomie hebben ondergaan of, als ze seksueel actief zijn, moeten ermee instemmen om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met hun partners die zwanger kunnen worden (d.w.z. hormonale anticonceptiva geassocieerd met de remming van ovulatie of spiraaltje, of spiraaltje, of seksuele onthouding) vanaf screening tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen gedurende deze periode geen sperma te doneren.

Opmerking: het potentiële risico voor de mannelijke vruchtbaarheid van FHD-286 is niet bekend; het wordt aanbevolen dat proefpersonen opties voor behoud van vruchtbaarheid met hun arts bespreken voordat de studie start.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersoon is niet in staat geïnformeerde toestemming te geven en/of protocolvereisten te volgen.
2. Proefpersoon heeft HSCT ondergaan binnen 60 dagen na de eerste dosis FHD-286, of proefpersoon volgt immunosuppressieve therapie na HSCT op het moment van screening, of proefpersoon heeft klinisch significante graft-versus-hostziekte (GVHD). Het gebruik van een stabiele dosis orale steroïden na HSCT is toegestaan ​​met goedkeuring van Medical Monitor.
3. Proefpersoon heeft klinische symptomen die duiden op actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS) of bekende CZS-leukemie. Evaluatie van het hersenvocht is alleen nodig als er tijdens de screening een klinisch vermoeden bestaat van CZS-aantasting door leukemie.
4. Proefpersoon heeft een onmiddellijk levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, zoals ongecontroleerde bloeding, longontsteking met hypoxie of shock, en/of gedissemineerde intravasculaire coagulatie.
5. Proefpersoon heeft een andere maligniteit die de diagnose en/of behandeling van geavanceerde hematologische maligniteiten kan verstoren.
6. Proefpersoon heeft actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infecties; proefpersonen met een aanhoudende virale respons op HCV-behandeling of immuniteit tegen eerdere HBV-infectie zijn toegestaan. Proefpersoon heeft bekende positieve resultaten van antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte; proefpersonen met CD4+ T-celtellingen ≥ 350 cellen/μL zijn toegestaan, evenals proefpersonen die in de afgelopen 12 maanden geen aan aids gerelateerde ziekte hebben gehad.
7. Proefpersoon heeft een actieve ernstige infectie die anti-infectieuze therapie vereist of heeft een onverklaarbare temperatuur van > 38,5 °C tijdens screeningbezoeken of op de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (naar goeddunken van de onderzoeker kunnen proefpersonen met tumorkoorts worden ingeschreven) .
8. Proefpersoon heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte.
9. Proefpersonen met een gecorrigeerd QT-interval (QTc) volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 470 msec of andere factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmische voorvallen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom), waaronder hartfalen dat voldoet aan de New York Heart Association (NYHA) definities van klasse III en IV zijn uitgesloten.
10. De proefpersoon heeft een andere medische of psychologische aandoening waarvan de onderzoeker meent dat deze het vermogen van een proefpersoon om geïnformeerde toestemming te ondertekenen, mee te werken aan of deel te nemen aan het onderzoek waarschijnlijk verstoort.
11. Onderwerp heeft bekende allergieën of overgevoeligheden voor componenten van de FHD-286-formulering.
12. De patiënt kan de toediening van orale medicatie niet verdragen of heeft een gastro-intestinale disfunctie die de absorptie van FHD-286 zou kunnen verstoren (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, gedeeltelijke darmresecties).
13. Proefpersoon ontvangt andere onderzoeksagenten.
14. Proefpersoon heeft deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 2 weken of ten minste 5 halfwaardetijden van een eerder onderzoeksgeneesmiddel aan het begin van de onderzoeksbehandeling. Uitzonderingen zijn onder meer deelname aan observationele of niet-therapeutische klinische onderzoeken.
15. De patiënt gebruikt medicijnen die sterke CYP3A-remmers zijn, sterke CYP3A-inductoren of gevoelige CYP3A-substraten met nauwe TI's. Uitzonderingen kunnen worden gemaakt voor therapie bij levensbedreigende infecties, bijvoorbeeld een triazool antischimmelmiddel om de kans op invasieve schimmelinfecties te verkleinen, ter beoordeling van de Medische Monitor.
16. De patiënt gebruikt medicijnen met smalle TI's die gevoelig zijn voor P-gp of BCRP-substraten voor borstkanker en die oraal worden toegediend, zoals digoxine, of medicijnen die sterke P-gp- of BCRP-remmers zijn.
17. Betreft medicijnen die zuurverlagende middelen (ARA) zijn, zoals histamine H2-receptorantagonisten (H2-blokkers) en protonpompremmers (PPI's). De laatste dosis PPI's moet 7 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden toegediend. Antacida zijn acceptabel wanneer ze gespreid worden toegediend met FHD-286.
18. Proefpersoon krijgt systemische therapie met steroïden of een andere systemische immunosuppressieve medicatie. Het gebruik van een stabiele dosis orale steroïden na HSCT is toegestaan ​​met goedkeuring van Medical Monitor. Lokale therapieën met steroïden (geïnhaleerde of lokale steroïden) zijn acceptabel. Geschikte vervanging van steroïden om endocriene toxiciteit als gevolg van eerdere systemische antikankertherapie te beheersen, is toegestaan.
19. Proefpersoon heeft een eerdere behandeling met een BRG1/BRM-remmer ondergaan.
20. De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan om binnen 1 jaar na aanvang van de studie zwanger te worden. Onderwerp is een vrouw of man die zwanger kan worden en geen effectieve anticonceptie wil gebruiken.