FHD-286 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami hematologicznymi

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat.

2. Uczestnik musi mieć potwierdzone rozpoznanie zaawansowanego nowotworu hematologicznego, określonego w następujący sposób:

   • R/R AML (pacjenci, u których doszło do nawrotu po przeszczepie; pacjenci z drugim lub późniejszym nawrotem; pacjenci, którzy są oporni na początkowe leczenie indukcyjne lub reindukujące; pacjenci, u których nastąpił nawrót w ciągu 1 roku od początkowego leczenia). Osoby z AML musiały wcześniej zakończyć niepowodzeniem wszystkie wcześniejsze terapie, o których wiadomo, że są aktywne w leczeniu zdiagnozowanej u nich choroby hematologicznej.
   • R/R MDS. Osoby z MDS musiały wcześniej przejść nieudane leczenie co najmniej 4 cyklami środka hipometylującego, o którym wiadomo, że jest aktywny w leczeniu zdiagnozowanej u nich choroby hematologicznej.
3. Osoba badana musi być w stanie zrozumieć i być gotowa do podpisania świadomej zgody.
4. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt studyjnych i planów leczenia.
5. Pacjent musi wyrazić chęć poddania się wszystkim procedurom badawczym (świeża biopsja szpiku kostnego i/lub aspiracja na początku badania w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki oraz ocena szpiku kostnego co 4 tygodnie przez pierwsze 24 tygodnie, a następnie co 8 tygodni przez kolejne 48 tygodni leczenia) , zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, oraz 1 badanie EOT szpiku kostnego (chyba że jest to przeciwwskazane ze względu na ryzyko medyczne; inne wyjątki od tego są w gestii monitora medycznego Sponsora), pobieranie krwi obwodowej i tkanek oraz pobieranie moczu podczas badania.
6. Tester musi mieć PS ECOG ≤ 2.
7. Obiekt musi mieć oczekiwaną długość życia ≥ 3 miesiące.

8. Uczestnik musi mieć odpowiednią czynność wątroby, o czym świadczą:

   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), chyba że bierze się pod uwagę zajęcie białaczki po zatwierdzeniu przez sponsora badania Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3,0 × GGN, chyba że rozważane z powodu zajęcia białaczki po zatwierdzeniu przez sponsora badania
   • Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,4
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ GGN
   • Brak znanej zakrzepicy żyły wrotnej

9. Osoba musi mieć odpowiednią czynność nerek, o czym świadczą:

   • Klirens kreatyniny > 60 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) Cockcrofta-Gaulta

10. Pacjent musi mieć odpowiedni poziom płytek krwi, zdefiniowany jako:

    • Płytki krwi > 50 × 109/L (dozwolone są transfuzje w celu uzyskania tego poziomu). Pacjenci z wyjściową liczbą płytek krwi ≤ 50 × 109/l z powodu choroby nowotworowej kwalifikują się do uzyskania zgody Medical Monitor.

11. Badany musi mieć odpowiednią funkcję układu sercowo-naczyniowego, oddechowego i odpornościowego, co potwierdzają poniższe kryteria i zdaniem badacza:

    • LVEF ≥ 40% według ECHO

12. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na zaprzestanie przyjmowania napojów, suplementów ziołowych lub pokarmów, o których wiadomo, że hamują lub indukują cytochrom P450 (CYP) 3A, takich jak sok grejpfrutowy, ziele dziurawca, jeżówka i gorzknik kanadyjski, od 72 godzin przed przyjęciem do 72 godzin po ostatniej dawce badany lek.

13. Wymagania dotyczące czasu w odniesieniu do wcześniejszej terapii i operacji są następujące:

    • Od podania ostatniej dawki jakiejkolwiek wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej muszą upłynąć 2 tygodnie i (lub) co najmniej 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Stosowanie hydroksymocznika jest dozwolone przed włączeniem i po rozpoczęciu FHD-286 w celu kontroli blastów białaczki obwodowej u pacjentów z leukocytozą (np. liczba białych krwinek [WBC] > 30 × 109/l) za zgodą monitora medycznego. (Pacjenci muszą być albo nietolerancyjni i/lub mieć progresję choroby podczas wcześniejszej terapii w opinii lekarza prowadzącego).
    • Od ostatniej dawki potransplantacyjnych inhibitorów kalcyneuryny musiały upłynąć 4 tygodnie.
    • Od ostatniej dużej operacji muszą upłynąć 4 tygodnie, w przypadku drobnych operacji (np. umieszczenie portu) 2 tygodnie.
    • Od ostatniej radioterapii musiały upłynąć 2 tygodnie. Wyjątki mogą być dokonywane w przypadku radioterapii paliatywnej według uznania Monitora Medycznego.
14. Toksyczność związana z wcześniejszą terapią musi powrócić do stopnia ≤ 2 według CTCAE co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badania lub zostać uznana przez badacza za nieodwracalną. Wyjątki obejmują łysienie, neuropatię, odpowiednio kontrolowaną toksyczność endokrynologiczną i inne toksyczności podobne do tych, które należy omówić z monitorem medycznym.

15. Kobiety muszą być:

    • pomenopauzalny, zdefiniowany jako co najmniej 12 miesięcy po ustaniu miesiączki (bez alternatywnej przyczyny medycznej), lub
    • trwale bezpłodna po udokumentowanej histerektomii, obustronnej salpingektomii, obustronnej wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów lub posiadanie partnera płci męskiej po wazektomii, jak potwierdziła pacjentka, lub
    • niebędących w ciąży, nie karmiących piersią i aktywnych seksualnie, które wyraziły zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. hormonalnych środków antykoncepcyjnych związanych z hamowaniem owulacji lub wkładki wewnątrzmacicznej [IUD] lub wewnątrzmacicznego systemu uwalniania hormonów [IUS] lub abstynencji seksualnej) od Wizyta przesiewowa do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.

    Uwaga: Potencjalne ryzyko dla płodności kobiet stwarzane przez FHD-286 jest nieznane; zaleca się, aby osoby badane przed rozpoczęciem badania omówiły z lekarzem możliwości zachowania płodności.

16. Mężczyźni muszą mieć udokumentowaną wazektomię lub, jeśli są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji ze swoimi partnerkami w wieku rozrodczym (tj. 90 dni po ostatniej dawce badanego leku. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym okresie.

Uwaga: Potencjalne zagrożenie dla męskiej płodności, jakie stwarza FHD-286, jest nieznane; zaleca się, aby osoby badane przed rozpoczęciem badania omówiły z lekarzem możliwości zachowania płodności.

Kryteria wyłączenia:

1. Podmiot nie jest w stanie udzielić świadomej zgody i/lub przestrzegać wymagań protokołu.
2. Pacjent przeszedł HSCT w ciągu 60 dni od pierwszej dawki FHD-286 lub pacjent jest na terapii immunosupresyjnej po HSCT w czasie badania przesiewowego lub pacjent ma klinicznie istotną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Stosowanie stabilnej dawki sterydów doustnych po HSCT jest dozwolone za zgodą monitora medycznego.
3. Tester ma objawy kliniczne wskazujące na aktywną białaczkę ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub rozpoznaną białaczkę OUN. Ocena płynu mózgowo-rdzeniowego jest wymagana tylko wtedy, gdy podczas badania przesiewowego istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia OUN przez białaczkę.
4. Podmiot ma bezpośrednio zagrażające życiu, ciężkie powikłania białaczki, takie jak niekontrolowane krwawienie, zapalenie płuc z niedotlenieniem lub wstrząsem i/lub rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.
5. Pacjent ma inny nowotwór złośliwy, który może zakłócać diagnozę i/lub leczenie zaawansowanych nowotworów hematologicznych.
6. pacjent ma aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); osoby z utrzymującą się odpowiedzią wirusową na leczenie HCV lub odpornością na wcześniejsze zakażenie HBV będą dozwolone. pacjent ma znane dodatnie wyniki na obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) lub chorobę związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS); osoby z liczbą komórek T CD4+ ≥ 350 komórek/μl będą dozwolone, podobnie jak osoby, które nie chorowały na AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
7. Pacjent ma aktywną ciężką infekcję, która wymaga leczenia przeciwinfekcyjnego lub ma niewyjaśnioną temperaturę > 38,5°C podczas wizyt przesiewowych lub pierwszego dnia podawania badanego leku (według uznania Badacza, pacjenci z gorączką nowotworową mogą zostać włączeni) .
8. Podmiot cierpi na niekontrolowaną współistniejącą chorobę.
9. Osoby ze skorygowanym odstępem QT (QTc) według wzoru Fridericii (QTcF) > 470 ms lub innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeniami arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym), w tym niewydolność serca, która spełniają definicje klas III i IV według New York Heart Association (NYHA) są wykluczone.
10. Uczestnik cierpi na jakąkolwiek inną przypadłość medyczną lub psychologiczną, uznaną przez Badacza za mogącą wpływać na zdolność podmiotu do podpisania świadomej zgody, współpracy lub udziału w badaniu.
11. Podmiot ma znane alergie lub nadwrażliwości na składniki preparatu FHD-286.
12. Podmiot nie jest w stanie tolerować podawania leków doustnych lub ma dysfunkcję przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie FHD-286 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, częściowe resekcje jelita).
13. Podmiot otrzymuje innych agentów śledczych.
14. Uczestnik brał udział w jakichkolwiek innych badaniach klinicznych w ciągu 2 tygodni lub co najmniej 5 okresów półtrwania wcześniejszego badanego leku na początku leczenia w ramach badania. Wyjątki obejmują udział we wszelkich obserwacyjnych lub nieterapeutycznych badaniach klinicznych.
15. Pacjent przyjmuje leki, które są silnymi inhibitorami CYP3A, są silnymi induktorami CYP3A lub są wrażliwymi substratami CYP3A z wąskimi wartościami TI. Wyjątek może stanowić terapia w przypadku infekcji zagrażających życiu, np. triazolowy środek przeciwgrzybiczy w celu zmniejszenia ryzyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych, według uznania Monitora Medycznego.
16. Pacjent przyjmuje leki o wąskich wartościach TI, które są wrażliwymi substratami P-gp lub BCRP raka piersi i są podawane doustnie, takie jak digoksyna lub leki, które są silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP.
17. Podlega lekom, które są środkami redukującymi kwasowość (ARA), takimi jak antagoniści receptora histaminowego H2 (blokery H2) i inhibitory pompy protonowej (PPI). Ostatnią dawkę PPI należy podać 7 dni przed podaniem badanego leku. Leki zobojętniające sok żołądkowy są dopuszczalne, jeśli są podawane w sposób rozłożony w dawce z FHD-286.
18. Pacjent otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inne ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne. Stosowanie stabilnej dawki sterydów doustnych po HSCT jest dozwolone za zgodą monitora medycznego. Dopuszczalne są miejscowe terapie sterydowe (sterydy wziewne lub miejscowe). Dozwolona jest odpowiednia steroidoterapia zastępcza w celu opanowania toksyczności hormonalnej wynikającej z wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej.
19. Pacjent był wcześniej leczony inhibitorem BRG1/BRM.
20. Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w ciągu 1 roku od rozpoczęcia badania. Podmiot to kobieta lub mężczyzna w wieku rozrodczym, który nie chce stosować skutecznej antykoncepcji.