FHD-286 potilailla, joilla on edennyt hematologinen pahanlaatuisuus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kohteen tulee olla vähintään 18-vuotias.

2. Tutkittavalla on oltava vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä hematologisesta pahanlaatuisuudesta, joka määritellään seuraavasti:

   • R/R AML (potilaat, jotka uusiutuvat elinsiirron jälkeen; potilaat, joilla uusiutuminen on toisessa tai myöhemmässä vaiheessa; henkilöt, jotka eivät ole resistenttejä alkuperäiselle induktio- tai uudelleenalennushoidolle; henkilöt, jotka uusiutuvat 1 vuoden sisällä ensimmäisestä hoidosta). AML-potilaiden on aiemmin täytynyt epäonnistua kaikista aikaisemmista hoidoista, joiden tiedetään olevan aktiivisia diagnosoidun hematologisen sairauden hoidossa.
   • R/R MDS. MDS-potilailla on täytynyt olla aiemmin epäonnistunut hoito vähintään neljällä hypometyloivalla aineella, jonka tiedetään olevan aktiivinen diagnosoidun hematologisen sairauden hoidossa.
3. Tutkittavan on voitava ymmärtää ja olla valmis allekirjoittamaan tietoon perustuva suostumus.
4. Tutkittavan on oltava halukas ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja opintokäyntejä ja hoitosuunnitelmia.
5. Tutkittavan on oltava valmis käymään läpi kaikki tutkimustoimenpiteet (tuore luuytimen biopsia ja/tai aspiraatio lähtötilanteessa 28 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta plus luuytimen arvioinnit 4 viikon välein ensimmäisten 24 viikon ajan, sitten 8 viikon välein seuraavien 48 hoitoviikon ajan , kuten sen jälkeen on kliinisesti osoitettu, ja 1 EOT-luuytimen arviointi (ellei se ole lääketieteellisen riskin vuoksi vasta-aiheista; muut poikkeukset tästä ovat sponsorin lääketieteellisen monitorin harkinnan mukaan), ääreisveren ja kudosten näytteenotto sekä virtsanäyte tutkimuksen aikana.
6. Tutkittavan ECOG PS:n on oltava ≤ 2.
7. Tutkittavan elinajanodote on oltava ≥ 3 kuukautta.

8. Potilaalla on oltava riittävä maksan toiminta, mistä on osoituksena:

   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), ellei sen katsota johtuvan leukemiasta sen jälkeen, kun Sponsori Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) on ≤ 3,0 × ULN, ellei katsotaan johtuvan leukemiasta tutkimuksen sponsorin hyväksynnän jälkeen
   • Protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,4
   • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ ULN
   • Ei tunnettua porttilaskimotromboosia

9. Potilaalla on oltava riittävä munuaisten toiminta, mistä on osoituksena:

   • Kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min perustuen Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden (GFR) arvioon

10. Potilaalla on oltava riittävä verihiutaleiden taso, joka määritellään seuraavasti:

    • Verihiutaleet > 50 × 109/l (transfuusiot tämän tason saavuttamiseksi ovat sallittuja.) Potilaat, joiden verihiutaleiden perustaso on ≤ 50 × 109/l taustalla olevan pahanlaatuisuuden vuoksi, voivat saada Medical Monitorin hyväksynnän.

11. Tutkittavalla on oltava riittävä sydän- ja verisuoni-, hengitys- ja immuunijärjestelmän toiminta, kuten alla olevat kriteerit osoittavat ja tutkijan mielestä:

    • LVEF ≥ 40 % ECHO:lla

12. Tutkittavien on suostuttava lopettamaan juomien, yrttilisäaineiden tai elintarvikkeiden, joiden tiedetään inhiboivan tai indusoivan sytokromi P450 (CYP) 3A:ta, kuten greippimehua, mäkikuismaa, echinaceaa ja kultatiivistettä, nauttiminen 72 tuntia ennen ottamista 72 tuntiin viimeisen annoksen jälkeen. tutkia lääkettä.

13. Aikaisemman hoidon ja leikkauksen ajoitusvaatimukset ovat seuraavat:

    • 2 viikkoa ja/tai vähintään 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, on täytynyt kulua edellisen systeemisen syöpähoidon viimeisen annoksen antamisesta. Hydroksiurea on sallittu ennen rekisteröintiä ja FHD-286:n aloittamisen jälkeen perifeeristen leukeemisten blastien hallintaan potilailla, joilla on leukosytoosi (esim. valkosolujen [WBC] määrä > 30 × 109/l) Medical Monitorin suostumuksella. (Potilaiden tulee hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan olla sietämättömiä ja/tai heillä on oltava sairauden eteneminen aikaisemman hoidon aikana.)
    • 4 viikkoa on oltava kulunut viimeisestä siirroksen jälkeisestä kalsineuriinin estäjien annoksesta.
    • 4 viikkoa on kulunut viimeisestä suuresta leikkauksesta, 2 viikkoa pienestä leikkauksesta (esim. portin sijoitus).
    • Viimeisestä sädehoidosta on oltava kulunut 2 viikkoa. Poikkeuksia voidaan tehdä palliatiivisen sädehoidon tapauksessa Medical Monitorin harkinnan mukaan.
14. Aikaisempaan hoitoon liittyvän toksisuuden on täytynyt palata ≤ asteeseen 2 CTCAE:n perusteella vähintään 14 päivää ennen tutkimuksen aloittamista tai tutkijan on katsottava sen olevan peruuttamaton. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö, neuropatia, asianmukaisesti hallitut endokriiniset toksisuudet ja muut samankaltaiset toksisuudet, joista keskustellaan Medical Monitorin kanssa.

15. Naisaiheiden tulee olla:

    • postmenopausaalinen, joka määritellään vähintään 12 kuukautta kuukautisten päättymisen jälkeen (ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä), tai
    • pysyvästi steriili dokumentoidun kohdunpoiston, kahdenvälisen salpingektomian, molemminpuolisen munanpoistoleikkauksen tai munanjohtimen ligaation jälkeen tai jolla on miespuolinen kumppani, jolle on tehty vasektomia, kuten koehenkilö vahvistaa, tai
    • ei-raskaana, ei imetä ja on seksuaalisesti aktiivinen ja on suostunut käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (eli hormonaalisia ehkäisyvalmisteita, jotka liittyvät ovulaation estämiseen tai kohdunsisäiseen välineeseen [IUD] tai kohdunsisäiseen hormoneja vapauttavaan järjestelmään [IUS] tai seksuaaliseen pidättymiseen) Seulontakäynti 90 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

    Huomautus: FHD-286:n mahdollista riskiä naisen hedelmällisyydelle ei tunneta; on suositeltavaa, että koehenkilöt keskustelevat hedelmällisyyden säilyttämisvaihtoehdoista lääkärin kanssa ennen opintojen aloittamista.

16. Miespuolisilla koehenkilöillä on oltava dokumentoitu vasektomia tai, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia, heidän tulee suostua käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hedelmällisessä iässä olevien kumppaniensa kanssa (eli hormonaalisia ehkäisyvälineitä, jotka liittyvät ovulaation tai kierukan tai IUS:n tai seksuaalisen pidättymisen estoon) seulonnasta asti. 90 päivää tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen. Miesten on suostuttava luopumaan siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Huomautus: FHD-286:n mahdollista riskiä miehen hedelmällisyydelle ei tunneta; on suositeltavaa, että koehenkilöt keskustelevat hedelmällisyyden säilyttämisvaihtoehdoista lääkärin kanssa ennen opintojen aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tutkittava ei pysty antamaan tietoista suostumusta ja/tai noudattamaan protokollavaatimuksia.
2. Kohde on läpikäynyt HSCT:n 60 päivän sisällä ensimmäisestä FHD-286-annoksesta, tai kohde on immunosuppressiivisessa terapiassa HSCT:n jälkeen seulonnan aikaan, tai koehenkilöllä on kliinisesti merkittävä graft-versus-host -tauti (GVHD). Suun kautta otettavien steroidien vakaan annoksen käyttö HSCT:n jälkeen on sallittu Medical Monitorin hyväksynnällä.
3. Potilaalla on kliinisiä oireita, jotka viittaavat aktiiviseen keskushermoston (CNS) leukemiaan tai tunnettuun keskushermoston leukemiaan. Aivo-selkäydinnesteen arviointia vaaditaan vain, jos kliinisesti epäillään leukemian aiheuttamaa keskushermostoa seulonnan aikana.
4. Potilaalla on välittömästi henkeä uhkaava, vakava leukemian komplikaatio, kuten hallitsematon verenvuoto, keuhkokuume, johon liittyy hypoksia tai sokki, ja/tai disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio.
5. Potilaalla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka voivat häiritä edenneiden hematologisten pahanlaatuisten kasvainten diagnosointia ja/tai hoitoa.
6. Potilaalla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio; potilaat, joilla on jatkuva virusvaste HCV-hoidolle tai immuniteetti aikaisemmille HBV-infektiolle, sallitaan. Kohdeella tiedetään olevan positiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainetuloksia tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) liittyvä sairaus; Koehenkilöt, joiden CD4+ T-solujen määrä on ≥ 350 solua/μl, ovat sallittuja, samoin kuin henkilöt, joilla ei ole ollut AIDSiin liittyvää sairautta viimeisten 12 kuukauden aikana.
7. Koehenkilöllä on aktiivinen vakava infektio, joka vaatii anti-infektiivistä hoitoa, tai hänen selittämätön lämpötila on > 38,5 °C seulontakäyntien aikana tai ensimmäisenä tutkimuslääkkeen antopäivänä (tutkijan harkinnan mukaan tutkimushenkilöt, joilla on kasvainkuume, voidaan ottaa mukaan) .
8. Tutkittavalla on hallitsematon väliaikainen sairaus.
9. Koehenkilöt, joilla on korjattu QT-aika (QTc) Friderician kaavalla (QTcF) > 470 ms tai muita tekijöitä, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, suvussa pitkä QT-ajan oireyhtymä), mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, täyttää New York Heart Associationin (NYHA) luokan III ja IV määritelmät.
10. Tutkittavalla on jokin muu lääketieteellinen tai psykologinen tila, jonka tutkija katsoo todennäköisesti häiritsevän potilaan kykyä allekirjoittaa tietoinen suostumus, tehdä yhteistyötä tai osallistua tutkimukseen.
11. Potilaalla tiedetään olevan allergiaa tai yliherkkyyttä FHD-286-formulaation komponenteille.
12. Potilas ei siedä suun kautta otettavien lääkkeiden antamista tai hänellä on ruoansulatuskanavan toimintahäiriö, joka voi häiritä FHD-286:n imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, osittaiset suolen resektiot).
13. Kohde saa muita tutkittavia tekijöitä.
14. Koehenkilö on osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin kahden viikon tai vähintään 5 aiemman tutkimuslääkkeen puoliintumisajan kuluessa tutkimushoidon alkaessa. Poikkeuksia ovat osallistuminen kaikkiin havaintoihin tai ei-terapeuttisiin kliinisiin tutkimuksiin.
15. Kohde käyttää lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A:n estäjiä, voimakkaita CYP3A:n indusoijia tai herkkiä CYP3A-substraatteja, joilla on kapea TI. Poikkeuksia voidaan tehdä hengenvaarallisten infektioiden hoidossa, esimerkiksi triatsoli-sienilääkkeellä invasiivisten sieni-infektioiden riskin vähentämiseksi Medical Monitorin harkinnan mukaan.
16. Kohde käyttää lääkkeitä, joilla on kapeat TI:t, jotka ovat herkkiä P-gp:n tai rintasyövän BCRP-substraatteja ja joita annetaan suun kautta, kuten digoksiinia tai lääkkeitä, jotka ovat voimakkaita P-gp:n tai BCRP:n estäjiä.
17. Potilas käyttää lääkkeitä, jotka ovat happoa vähentäviä aineita (ARA), kuten histamiini-H2-reseptorin salpaajia (H2-salpaajia) ja protonipumpun estäjiä (PPI). Viimeinen PPI-annos on annettava 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista. Antasidit ovat hyväksyttäviä, kun niitä annetaan porrastettuna FHD-286:n kanssa.
18. Potilas saa systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta systeemistä immunosuppressiivista lääkitystä. Suun kautta otettavien steroidien vakaan annoksen käyttö HSCT:n jälkeen on sallittu Medical Monitorin hyväksynnällä. Paikalliset steroidihoidot (inhaloitavat tai paikalliset steroidit) ovat hyväksyttäviä. Asianmukainen steroidikorvaushoito aiemmasta syövän systeemisestä hoidosta johtuvien endokriinisten toksisuuden hallitsemiseksi on sallittu.
19. Kohde on saanut aiempaa hoitoa BRG1/BRM-estäjillä.
20. Tutkittava on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta vuoden sisällä tutkimuksen alkamisesta. Kohde on hedelmällisessä tilassa oleva nainen tai mies, joka ei halua käyttää tehokasta ehkäisyä.