FHD-286 em indivíduos com neoplasias hematológicas avançadas

Critério de inclusão:

1. O indivíduo deve ter ≥ 18 anos de idade.

2. O sujeito deve ter um diagnóstico confirmado de malignidade hematológica avançada, especificado a seguir:

   • R/R AML (indivíduos com recidiva após transplante; indivíduos com segunda ou posterior recidiva; indivíduos refratários à indução inicial ou tratamento de reindução; indivíduos com recaída dentro de 1 ano após o tratamento inicial). Indivíduos com LMA devem ter falhado anteriormente em todas as terapias anteriores conhecidas por serem ativas para o tratamento de sua doença hematológica diagnosticada.
   • R/R MDS. Indivíduos com SMD devem ter falhado anteriormente no tratamento com pelo menos 4 ciclos de um agente hipometilante, conhecido por ser ativo para o tratamento de sua doença hematológica diagnosticada.
3. O sujeito deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um consentimento informado.
4. O sujeito deve estar disposto e capaz de cumprir as visitas de estudo agendadas e os planos de tratamento.
5. O sujeito deve estar disposto a passar por todos os procedimentos do estudo (biópsia de medula óssea a fresco e/ou aspirar na linha de base dentro de 28 dias após a primeira dose mais avaliações de medula óssea a cada 4 semanas durante as primeiras 24 semanas, depois a cada 8 semanas nas próximas 48 semanas de tratamento , conforme indicado clinicamente a partir de então, e 1 avaliação EOT da medula óssea (a menos que contraindicado devido a risco médico; outras exceções ficam a critério do Monitor Médico do Patrocinador), amostras de sangue e tecido periférico e amostras de urina durante o estudo.
6. O sujeito deve ter um ECOG PS de ≤ 2.
7. O sujeito deve ter uma expectativa de vida de ≥ 3 meses.

8. O sujeito deve ter função hepática adequada, conforme evidenciado por:

   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), a menos que considerado devido ao envolvimento leucêmico após aprovação do estudo Patrocinador Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3,0 × LSN, a menos considerado devido ao envolvimento leucêmico após a aprovação do patrocinador do estudo
   • Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,4
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ LSN
   • Sem trombose da veia porta conhecida

9. O sujeito deve ter função renal adequada, conforme evidenciado por:

   • Depuração de creatinina > 60 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockcroft-Gault

10. O sujeito deve ter um nível de plaquetas adequado, definido como:

    • Plaquetas > 50 × 109/L (transfusões para atingir esse nível são permitidas). Indivíduos com uma contagem de plaquetas de linha de base ≤ 50 × 109/L devido a malignidade subjacente são elegíveis com aprovação do Monitor Médico.

11. O sujeito deve ter funções cardiovasculares, respiratórias e do sistema imunológico adequadas, conforme evidenciado pelos critérios abaixo e na opinião do Investigador:

    • FEVE de ≥ 40% por ECO

12. Os indivíduos devem concordar em interromper a ingestão de bebidas, suplementos de ervas ou alimentos conhecidos por inibir ou induzir o citocromo P450 (CYP) 3A, como suco de toranja, erva de São João, echinacea e goldenseal de 72 horas antes da admissão até 72 horas após a dose final de medicamento em estudo.

13. Os requisitos de tempo com relação à terapia e cirurgia anteriores são os seguintes:

    • 2 semanas e/ou pelo menos 5 meias-vidas, o que for menor, devem ter decorrido desde a administração da última dose de qualquer terapia anticancerígena sistêmica anterior. A hidroxiureia é permitida antes da inscrição e após o início do FHD-286 para o controle de blastos leucêmicos periféricos em indivíduos com leucocitose (por exemplo, contagem de glóbulos brancos [WBC] > 30 × 109/L) com a aprovação do Monitor Médico. (Os pacientes devem ser intolerantes e/ou ter sofrido progressão da doença em sua terapia anterior na opinião do médico assistente.)
    • Devem ter decorrido 4 semanas desde a última dose de inibidores de calcineurina pós-transplante.
    • Devem ter decorrido 4 semanas desde a última grande cirurgia, 2 semanas para pequenas cirurgias (por exemplo, colocação de port).
    • Devem ter decorrido 2 semanas desde a última radioterapia. Exceções podem ser feitas no caso de radioterapia paliativa a critério do Monitor Médico.
14. A toxicidade relacionada à terapia anterior deve ter retornado a ≤ Grau 2 por CTCAE pelo menos 14 dias antes do início do estudo ou ser considerada irreversível pelo investigador. As exceções incluem alopecia, neuropatia, toxicidades endócrinas adequadamente controladas e outras toxicidades semelhantes a essas com discussão com o Monitor Médico.

15. Os sujeitos do sexo feminino devem ser:

    • pós-menopausa, definida como pelo menos 12 meses após a cessação da menstruação (sem uma causa médica alternativa), ou
    • permanentemente estéril após histerectomia documentada, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária ou ter um parceiro masculino com vasectomia conforme afirmado pelo sujeito, ou
    • não grávidas, não lactantes e, se sexualmente ativas, concordaram em usar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, contraceptivos hormonais associados à inibição da ovulação ou dispositivo intrauterino [DIU] ou sistema intrauterino de liberação de hormônio [SIU] ou abstinência sexual) de Visita de triagem até 90 dias após a dose final do medicamento do estudo.

    Nota: O risco potencial para a fertilidade feminina representado pelo FHD-286 é desconhecido; recomenda-se que os participantes discutam as opções de preservação da fertilidade com seu médico antes do início do estudo.

16. Indivíduos do sexo masculino devem ter vasectomia documentada ou, se sexualmente ativos, devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz com suas parceiras com potencial para engravidar (ou seja, contraceptivos hormonais associados à inibição da ovulação ou DIU, SIU ou abstinência sexual) desde a triagem até 90 dias após a dose final do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma durante este período de tempo.

Nota: O risco potencial para a fertilidade masculina representado pelo FHD-286 é desconhecido; recomenda-se que os participantes discutam as opções de preservação da fertilidade com seu médico antes do início do estudo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito é incapaz de fornecer consentimento informado e/ou seguir os requisitos do protocolo.
2. O sujeito foi submetido a HSCT dentro de 60 dias após a primeira dose de FHD-286, ou o sujeito está em terapia imunossupressora pós-HSCT no momento da triagem, ou o sujeito tem doença enxerto contra hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa. O uso de uma dose estável de esteróides orais pós-HSCT é permitido com a aprovação do Monitor Médico.
3. O sujeito apresenta sintomas clínicos sugerindo leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC) ou leucemia conhecida do SNC. A avaliação do líquido cefalorraquidiano só é necessária se houver suspeita clínica de envolvimento do SNC por leucemia durante a triagem.
4. O sujeito tem complicações graves de leucemia com risco de vida imediato, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada.
5. O sujeito tem outra malignidade que pode interferir no diagnóstico e/ou tratamento de malignidades hematológicas avançadas.
6. O indivíduo tem infecções ativas pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV); serão permitidos indivíduos com uma resposta viral sustentada ao tratamento com VHC ou imunidade a uma infecção anterior por VHB. O sujeito tem resultados positivos de anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS); indivíduos com contagens de células T CD4+ ≥ 350 células/μL serão permitidos, assim como indivíduos que não tiveram uma doença relacionada à AIDS nos últimos 12 meses.
7. O sujeito tem uma infecção grave ativa que requer terapia anti-infecciosa ou tem uma temperatura inexplicável de > 38,5°C durante as visitas de triagem ou no primeiro dia de administração do medicamento do estudo (a critério do investigador, os sujeitos com febre tumoral podem ser inscritos) .
8. O sujeito tem uma doença intercorrente descontrolada.
9. Indivíduos com intervalo QT corrigido (QTc) usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QTc ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do intervalo QT longo), incluindo insuficiência cardíaca que atende às definições de classes III e IV da New York Heart Association (NYHA).
10. O sujeito tem qualquer outra condição médica ou psicológica, considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do sujeito de assinar o consentimento informado, cooperar ou participar do estudo.
11. O sujeito tem alergias ou hipersensibilidades conhecidas aos componentes da formulação FHD-286.
12. O sujeito é incapaz de tolerar a administração de medicação oral ou tem disfunção GI que pode interferir na absorção de FHD-286 (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção, ressecções intestinais parciais).
13. O sujeito está recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
14. O sujeito participou de qualquer outro ensaio clínico dentro de 2 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas de um medicamento experimental anterior no início do tratamento do estudo. As exceções incluem a participação em qualquer ensaio clínico observacional ou não terapêutico.
15. O sujeito está tomando medicamentos que são fortes inibidores do CYP3A, são fortes indutores do CYP3A ou são substratos sensíveis do CYP3A com TIs estreitos. Exceções podem ser feitas para terapia no caso de infecções com risco de vida, por exemplo, um agente antifúngico triazólico para reduzir o risco de infecções fúngicas invasivas, a critério do Monitor Médico.
16. O sujeito está tomando medicamentos com TIs estreitos que são substratos de BCRP de P-gp ou câncer de mama sensíveis e são administrados por via oral, como digoxina ou em medicamentos que são fortes inibidores de P-gp ou BCRP.
17. Sujeito a medicamentos que são agentes redutores de ácido (ARA), como antagonistas dos receptores H2 da histamina (bloqueadores H2) e inibidores da bomba de prótons (IBPs). A última dose de IBPs deve ser administrada 7 dias antes da administração do medicamento do estudo. Os antiácidos são aceitáveis ​​quando administrados de forma escalonada com FHD-286.
18. O sujeito está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outro medicamento imunossupressor sistêmico. O uso de uma dose estável de esteróides orais pós-HSCT é permitido com a aprovação do Monitor Médico. Terapias locais com esteroides (esteróides inalatórios ou tópicos) são aceitáveis. É permitida a reposição apropriada de esteróides para controlar as toxicidades endócrinas resultantes da terapia sistêmica anticancerígena anterior.
19. O sujeito foi submetido a qualquer tratamento anterior com um inibidor de BRG1/BRM.
20. O sujeito está grávida ou amamentando ou está planejando engravidar dentro de 1 ano do início do estudo. O sujeito é uma mulher ou homem em idade fértil que não deseja usar métodos contraceptivos eficazes.