FHD-286 chez les sujets atteints d'hémopathies malignes avancées

Critère d'intégration:

1. Le sujet doit avoir ≥ 18 ans.

2. Le sujet doit avoir un diagnostic confirmé de malignité hématologique avancée, spécifié comme suit :

   • LAM R/R (sujets qui rechutent après la transplantation ; sujets en deuxième rechute ou plus tard ; sujets qui sont réfractaires au traitement initial d'induction ou de réinduction ; sujets qui rechutent dans l'année suivant le traitement initial). Les sujets atteints de LAM doivent avoir précédemment échoué à tous les traitements antérieurs connus pour être actifs pour le traitement de leur maladie hématologique diagnostiquée.
   • R/R MDS. Les sujets atteints de SMD doivent avoir déjà échoué à un traitement avec au moins 4 cycles d'un agent hypométhylant, connu pour être actif pour le traitement de leur maladie hématologique diagnostiquée.
3. Le sujet doit être capable de comprendre et être disposé à signer un consentement éclairé.
4. Le sujet doit être disposé et capable de se conformer aux visites d'étude et aux plans de traitement prévus.
5. - Le sujet doit être prêt à subir toutes les procédures d'étude (biopsie de moelle osseuse fraîche et/ou aspiration au départ dans les 28 jours suivant la première dose plus évaluations de la moelle osseuse toutes les 4 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 8 semaines pendant les 48 prochaines semaines de traitement , tel qu'indiqué cliniquement par la suite, et 1 évaluation de la moelle osseuse EOT (sauf contre-indication en raison d'un risque médical ; d'autres exceptions à cette règle sont à la discrétion du moniteur médical du commanditaire), prélèvement de sang périphérique et de tissus et prélèvement d'urine pendant l'étude.
6. Le sujet doit avoir un PS ECOG ≤ 2.
7. Le sujet doit avoir une espérance de vie ≥ 3 mois.

8. Le sujet doit avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent :

   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est considérée comme due à une implication leucémique après approbation par le promoteur de l'étude Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 × LSN, sauf si considéré en raison d'une implication leucémique après approbation par le commanditaire de l'étude
   • Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,4
   • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ LSN
   • Pas de thrombose veineuse porte connue

9. Le sujet doit avoir une fonction rénale adéquate, comme en témoigne :

   • Clairance de la créatinine > 60 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) de Cockcroft-Gault

10. Le sujet doit avoir un taux de plaquettes adéquat, défini comme :

    • Plaquettes > 50 × 109/L (les transfusions pour atteindre ce niveau sont autorisées.) Les sujets dont la numération plaquettaire initiale est ≤ 50 × 109/L en raison d'une tumeur maligne sous-jacente sont éligibles avec l'approbation du moniteur médical.

11. Le sujet doit avoir une fonction adéquate du système cardiovasculaire, respiratoire et immunitaire, comme en témoignent les critères ci-dessous et de l'avis de l'investigateur :

    • FEVG ≥ 40 % par ECHO

12. Les sujets doivent accepter d'arrêter la consommation de boissons, de suppléments à base de plantes ou d'aliments connus pour inhiber ou induire le cytochrome P450 (CYP) 3A, tels que le jus de pamplemousse, le millepertuis, l'échinacée et l'hydraste de 72 heures avant l'admission jusqu'à 72 heures après la dernière dose de médicament à l'étude.

13. Les exigences de calendrier concernant le traitement et la chirurgie antérieurs sont les suivantes :

    • 2 semaines et/ou au moins 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, doivent s'être écoulées depuis l'administration de la dernière dose de tout traitement anticancéreux systémique antérieur. L'hydroxyurée est autorisée avant l'inscription et après le début du FHD-286 pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez les sujets atteints de leucocytose (par exemple, nombre de globules blancs [WBC]> 30 × 109 / L) avec l'approbation du moniteur médical. (Les patients doivent soit être intolérants et/ou avoir connu une progression de la maladie lors de leur traitement antérieur de l'avis du médecin traitant.)
    • 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière dose d'inhibiteurs de la calcineurine post-transplantation.
    • 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière intervention chirurgicale majeure, 2 semaines pour une intervention chirurgicale mineure (par exemple, mise en place d'un orifice).
    • 2 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière radiothérapie. Des exceptions peuvent être faites en cas de radiothérapie palliative à la discrétion du Moniteur Médical.
14. La toxicité liée à un traitement antérieur doit être revenue à ≤ Grade 2 par CTCAE au moins 14 jours avant le début de l'étude ou être jugée irréversible par l'investigateur. Les exceptions incluent l'alopécie, la neuropathie, les toxicités endocriniennes contrôlées de manière appropriée et d'autres toxicités similaires à celles-ci avec discussion avec le moniteur médical.

15. Les sujets féminins doivent être :

    • postménopausique, définie comme au moins 12 mois après l'arrêt des règles (sans cause médicale alternative), ou
    • stérile en permanence après une hystérectomie documentée, une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes ou avoir un partenaire masculin avec une vasectomie comme l'affirme le sujet, ou
    • non enceinte, non allaitante, et si sexuellement active ayant accepté d'utiliser une méthode de contraception très efficace (c. Visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Remarque : Le risque potentiel pour la fertilité féminine posé par le FHD-286 est inconnu ; il est recommandé que les sujets discutent des options de préservation de la fertilité avec leur médecin avant le début de l'étude.

16. Les sujets masculins doivent avoir une vasectomie documentée ou, s'ils sont sexuellement actifs, doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace avec leurs partenaires en âge de procréer (c. 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Remarque : Le risque potentiel pour la fertilité masculine posé par le FHD-286 est inconnu ; il est recommandé que les sujets discutent des options de préservation de la fertilité avec leur médecin avant le début de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet est incapable de fournir un consentement éclairé et/ou de suivre les exigences du protocole.
2. - Le sujet a subi une HSCT dans les 60 jours suivant la première dose de FHD-286, ou le sujet est sous traitement immunosuppresseur post-HSCT au moment du dépistage, ou le sujet a une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative. L'utilisation d'une dose stable de stéroïdes oraux post-HSCT est autorisée avec l'approbation du moniteur médical.
3. Le sujet présente des symptômes cliniques suggérant une leucémie active du système nerveux central (SNC) ou une leucémie connue du SNC. L'évaluation du liquide céphalo-rachidien n'est requise que s'il existe une suspicion clinique d'atteinte du SNC par la leucémie lors du dépistage.
4. - Le sujet présente des complications graves de la leucémie mettant immédiatement sa vie en danger, telles qu'un saignement incontrôlé, une pneumonie avec hypoxie ou choc, et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.
5. Le sujet a une autre tumeur maligne qui peut interférer avec le diagnostic et/ou le traitement des hémopathies malignes avancées.
6. Le sujet a des infections actives par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) ; les sujets ayant une réponse virale soutenue au traitement du VHC ou une immunité à une infection antérieure par le VHB seront autorisés. Le sujet a des résultats positifs connus en matière d'anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ; les sujets dont le nombre de lymphocytes T CD4+ est ≥ 350 cellules/μL seront autorisés, tout comme les sujets qui n'ont pas eu de maladie liée au sida au cours des 12 derniers mois.
7. - Le sujet a une infection sévère active qui nécessite un traitement anti-infectieux ou a une température inexpliquée de> 38,5 ° C lors des visites de dépistage ou le premier jour de l'administration du médicament à l'étude (à la discrétion de l'investigateur, les sujets atteints de fièvre tumorale peuvent être inscrits) .
8. Le sujet a une maladie intercurrente incontrôlée.
9. Sujets avec intervalle QT corrigé (QTc) utilisant la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msecs ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de QTc ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long) y compris une insuffisance cardiaque qui répond aux définitions des classes III et IV de la New York Heart Association (NYHA) sont exclus.
10. Le sujet a toute autre condition médicale ou psychologique, considérée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un sujet à signer un consentement éclairé, à coopérer ou à participer à l'étude.
11. Le sujet a des allergies ou des hypersensibilités connues aux composants de la formulation FHD-286.
12. Le sujet est incapable de tolérer l'administration de médicaments par voie orale ou présente un dysfonctionnement gastro-intestinal susceptible d'interférer avec l'absorption du FHD-286 (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résections intestinales partielles).
13. Le sujet reçoit d'autres agents expérimentaux.
14. - Le sujet a participé à tout autre essai clinique dans les 2 semaines ou au moins 5 demi-vies d'un médicament expérimental antérieur au début du traitement à l'étude. Les exceptions comprennent la participation à tout essai clinique observationnel ou non thérapeutique.
15. Le sujet prend des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A, sont de puissants inducteurs du CYP3A ou sont des substrats sensibles du CYP3A avec des TI étroits. Des exceptions peuvent être faites pour la thérapie dans le cas d'infections mettant la vie en danger, par exemple un agent antifongique triazolé pour réduire le risque d'infections fongiques invasives, à la discrétion du moniteur médical.
16. Le sujet prend des médicaments avec des TI étroits qui sont des substrats sensibles de la P-gp ou de la BCRP du cancer du sein et sont administrés par voie orale, tels que la digoxine ou des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP.
17. Sujet sur les médicaments qui sont des agents réducteurs d'acide (ARA) tels que les antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine (bloquants H2) et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). La dernière dose d'IPP doit être administrée 7 jours avant l'administration du médicament à l'étude. Les antiacides sont acceptables lorsqu'ils sont administrés de manière échelonnée avec le FHD-286.
18. Le sujet reçoit une corticothérapie systémique ou tout autre médicament immunosuppresseur systémique. L'utilisation d'une dose stable de stéroïdes oraux post-HSCT est autorisée avec l'approbation du moniteur médical. Les corticothérapies locales (stéroïdes inhalés ou topiques) sont acceptables. Le remplacement approprié des stéroïdes pour gérer les toxicités endocriniennes résultant d'un traitement systémique anticancéreux antérieur est autorisé.
19. Le sujet a subi un traitement antérieur avec un inhibiteur de BRG1/BRM.
20. Le sujet est enceinte ou allaite ou envisage de devenir enceinte dans l'année suivant le début de l'étude. Le sujet est une femme ou un homme en âge de procréer qui ne veut pas utiliser une contraception efficace.