FHD-286 en sujetos con neoplasias malignas hematológicas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe tener ≥ 18 años de edad.

2. El sujeto debe tener un diagnóstico confirmado de una neoplasia maligna hematológica avanzada, especificado de la siguiente manera:

   • R/R AML (sujetos que recaen después del trasplante; sujetos en una segunda o posterior recaída; sujetos que son refractarios al tratamiento inicial de inducción o reinducción; sujetos que recaen dentro de 1 año del tratamiento inicial). Los sujetos con AML deben haber fallado previamente en todas las terapias anteriores que se sabe que son activas para el tratamiento de su enfermedad hematológica diagnosticada.
   • MDS R/R. Los sujetos con MDS deben haber fallado previamente al tratamiento con al menos 4 ciclos de un agente hipometilante, que se sabe que es activo para el tratamiento de su enfermedad hematológica diagnosticada.
3. El sujeto debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un consentimiento informado.
4. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas de estudio programadas y los planes de tratamiento.
5. El sujeto debe estar dispuesto a someterse a todos los procedimientos del estudio (biopsia de médula ósea fresca y/o aspirado al inicio dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis más evaluaciones de la médula ósea cada 4 semanas durante las primeras 24 semanas, luego cada 8 semanas durante las siguientes 48 semanas de tratamiento) , según se indique clínicamente a partir de entonces, y 1 evaluación EOT de médula ósea (a menos que esté contraindicado debido a un riesgo médico; otras excepciones quedan a criterio del Monitor Médico del Patrocinador), muestreo de sangre periférica y tejido, y muestreo de orina durante el estudio.
6. El sujeto debe tener un ECOG PS de ≤ 2.
7. El sujeto debe tener una esperanza de vida de ≥ 3 meses.

8. El sujeto debe tener una función hepática adecuada como lo demuestra:

   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (ULN), a menos que se considere debido a compromiso leucémico luego de la aprobación del patrocinador del estudio Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3,0 × ULN, a menos que considerado debido a la participación leucémica luego de la aprobación por parte del patrocinador del estudio
   • Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN o índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,4
   • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ LSN
   • No se conoce trombosis de la vena porta

9. El sujeto debe tener una función renal adecuada como lo demuestra:

   • Depuración de creatinina > 60 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockcroft-Gault

10. El sujeto debe tener un nivel de plaquetas adecuado, definido como:

    • Plaquetas > 50 × 109/L (se permiten transfusiones para alcanzar este nivel). Los sujetos con un recuento basal de plaquetas de ≤ 50 × 109/L debido a una neoplasia maligna subyacente son elegibles con la aprobación de Medical Monitor.

11. El sujeto debe tener una función adecuada del sistema cardiovascular, respiratorio y del sistema inmunitario, como lo demuestran los siguientes criterios y en opinión del investigador:

    • FEVI de ≥ 40% por ECHO

12. Los sujetos deben aceptar interrumpir la ingesta de bebidas, suplementos a base de hierbas o alimentos que se sabe que inhiben o inducen el citocromo P450 (CYP) 3A, como el jugo de toronja, la hierba de San Juan, la equinácea y el sello de oro desde 72 horas antes de la admisión hasta 72 horas después de la dosis final de fármaco de estudio.

13. Los requisitos de tiempo con respecto a la terapia y la cirugía previas son los siguientes:

    • Deben haber transcurrido 2 semanas y/o al menos 5 semividas, lo que sea más corto, desde la administración de la última dosis de cualquier tratamiento sistémico previo contra el cáncer. La hidroxiurea está permitida antes de la inscripción y después del inicio de FHD-286 para el control de los blastos leucémicos periféricos en sujetos con leucocitosis (p. ej., recuento de glóbulos blancos [WBC] > 30 × 109/L) con la aprobación de Medical Monitor. (Los pacientes deben ser intolerantes y/o haber experimentado una progresión de la enfermedad en su terapia anterior según la opinión del médico tratante).
    • Deben haber transcurrido 4 semanas desde la última dosis de anticalcineurínicos postrasplante.
    • Deben haber transcurrido 4 semanas desde la última cirugía mayor, 2 semanas para cirugía menor (p. ej., colocación de puertos).
    • Deben haber transcurrido 2 semanas desde la última radioterapia. Se podrán hacer excepciones en el caso de radioterapia paliativa a criterio del Monitor Médico.
14. La toxicidad relacionada con la terapia anterior debe haber regresado a ≤ Grado 2 según CTCAE al menos 14 días antes del inicio del estudio o el investigador debe considerarla irreversible. Las excepciones incluyen alopecia, neuropatía, toxicidades endocrinas adecuadamente controladas y otras toxicidades similares a estas con discusión con el Monitor Médico.

15. Los sujetos femeninos deben ser:

    • posmenopáusica, definida como al menos 12 meses después del cese de la menstruación (sin una causa médica alternativa), o
    • permanentemente estéril después de una histerectomía documentada, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas o tener una pareja masculina con vasectomía según lo afirmado por el sujeto, o
    • no embarazadas, no lactantes y si son sexualmente activas habiendo aceptado usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, anticonceptivos hormonales asociados con la inhibición de la ovulación o dispositivo intrauterino [DIU], o sistema intrauterino liberador de hormonas [SIU], o abstinencia sexual) de Visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

    Nota: Se desconoce el riesgo potencial para la fertilidad femenina que plantea FHD-286; se recomienda que los sujetos discutan las opciones para la preservación de la fertilidad con su médico antes de comenzar el estudio.

16. Los sujetos masculinos deben tener una vasectomía documentada o, si son sexualmente activos, deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo con sus parejas en edad fértil (es decir, anticonceptivos hormonales asociados con la inhibición de la ovulación o el DIU o la abstinencia sexual) desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante este período de tiempo.

Nota: Se desconoce el riesgo potencial para la fertilidad masculina que plantea FHD-286; se recomienda que los sujetos discutan las opciones para la preservación de la fertilidad con su médico antes de comenzar el estudio.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto no puede dar su consentimiento informado y/o seguir los requisitos del protocolo.
2. El sujeto se ha sometido a un HSCT dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis de FHD-286, o el sujeto está en terapia inmunosupresora posterior al HSCT en el momento de la selección, o el sujeto tiene una enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente significativa. Se permite el uso de una dosis estable de esteroides orales post-HSCT con la aprobación de Medical Monitor.
3. El sujeto tiene síntomas clínicos que sugieren leucemia activa del sistema nervioso central (SNC) o leucemia conocida del SNC. La evaluación del líquido cefalorraquídeo sólo es necesaria si existe una sospecha clínica de afectación del SNC por leucemia durante el cribado.
4. El sujeto tiene complicaciones graves de la leucemia que amenazan inmediatamente su vida, como sangrado incontrolable, neumonía con hipoxia o shock, y/o coagulación intravascular diseminada.
5. El sujeto tiene otra neoplasia maligna que puede interferir con el diagnóstico y/o tratamiento de neoplasias malignas hematológicas avanzadas.
6. El sujeto tiene infecciones activas por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC); se permitirán sujetos con una respuesta viral sostenida al tratamiento del VHC o inmunidad a una infección previa por el VHB. El sujeto tiene resultados positivos conocidos de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); se permitirán sujetos con recuentos de células T CD4+ ≥ 350 células/μL, así como sujetos que no hayan tenido una enfermedad relacionada con el SIDA en los últimos 12 meses.
7. El sujeto tiene una infección grave activa que requiere terapia antiinfecciosa o tiene una temperatura inexplicable de > 38,5 °C durante las visitas de selección o en su primer día de administración del fármaco del estudio (a discreción del investigador, se pueden inscribir sujetos con fiebre tumoral) .
8. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada.
9. Sujetos con intervalo QT corregido (QTc) utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado), incluida la insuficiencia cardíaca que se excluyen las definiciones de clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA).
10. El sujeto tiene cualquier otra afección médica o psicológica que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad del sujeto para firmar un consentimiento informado, cooperar o participar en el estudio.
11. El sujeto tiene alergias conocidas o hipersensibilidad a los componentes de la formulación FHD-286.
12. El sujeto no puede tolerar la administración de medicación oral o tiene una disfunción GI que podría interferir con la absorción de FHD-286 (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resecciones intestinales parciales).
13. El sujeto está recibiendo otros agentes en investigación.
14. El sujeto ha participado en cualquier otro ensayo clínico dentro de las 2 semanas o al menos 5 semividas de un fármaco en investigación anterior al comienzo del tratamiento del estudio. Las excepciones incluyen la participación en cualquier ensayo clínico observacional o no terapéutico.
15. El sujeto está tomando medicamentos que son inhibidores fuertes de CYP3A, son inductores fuertes de CYP3A o son sustratos sensibles de CYP3A con TI estrechos. Se pueden hacer excepciones para la terapia en el caso de infecciones potencialmente mortales, por ejemplo, un agente antifúngico de triazol para reducir el riesgo de infecciones fúngicas invasivas, a discreción del Monitor Médico.
16. El sujeto está tomando medicamentos con TI estrechos que son sustratos sensibles de P-gp o BCRP para cáncer de mama y se administran por vía oral, como digoxina o medicamentos que son inhibidores potentes de P-gp o BCRP.
17. Sujeto a medicamentos que son agentes reductores de ácido (ARA), como antagonistas de los receptores H2 de histamina (bloqueadores H2) e inhibidores de la bomba de protones (IBP). La última dosis de IBP debe administrarse 7 días antes de la administración del fármaco del estudio. Los antiácidos son aceptables cuando se administran en dosis escalonadas con FHD-286.
18. El sujeto está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otro medicamento inmunosupresor sistémico. Se permite el uso de una dosis estable de esteroides orales post-HSCT con la aprobación de Medical Monitor. Las terapias con esteroides locales (esteroides inhalados o tópicos) son aceptables. Se permite el reemplazo apropiado de esteroides para controlar las toxicidades endocrinas resultantes de una terapia sistémica anticancerígena previa.
19. El sujeto se ha sometido a algún tratamiento previo con un inhibidor de BRG1/BRM.
20. El sujeto está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada dentro de 1 año del inicio del estudio. El sujeto es una mujer o un hombre en edad fértil que no está dispuesto a usar métodos anticonceptivos efectivos.