FHD-286 in soggetti con neoplasie ematologiche avanzate

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto deve avere ≥ 18 anni di età.

2. Il soggetto deve avere una diagnosi confermata di una neoplasia ematologica avanzata, specificata come segue:

   • LMA R/R (soggetti che ricadono dopo il trapianto; soggetti in seconda o successiva ricaduta; soggetti refrattari al trattamento iniziale di induzione o reinduzione; soggetti che ricadono entro 1 anno dal trattamento iniziale). I soggetti con AML devono aver precedentemente fallito tutte le terapie precedenti note per essere attive per il trattamento della loro malattia ematologica diagnosticata.
   • R/R MDS. I soggetti con MDS devono aver precedentemente fallito il trattamento con almeno 4 cicli di un agente ipometilante, noto per essere attivo per il trattamento della loro malattia ematologica diagnosticata.
3. Il soggetto deve essere in grado di comprendere ed essere disposto a firmare un consenso informato.
4. Il soggetto deve essere disposto e in grado di rispettare le visite di studio programmate e i piani di trattamento.
5. Il soggetto deve essere disposto a sottoporsi a tutte le procedure dello studio (biopsia del midollo osseo fresco e/o aspirato al basale entro 28 giorni dalla prima dose più valutazioni del midollo osseo ogni 4 settimane per le prime 24 settimane, quindi ogni 8 settimane per le successive 48 settimane di trattamento , come clinicamente indicato in seguito, e 1 valutazione EOT del midollo osseo (a meno che non sia controindicato a causa di rischio medico; altre eccezioni sono a discrezione del Medical Monitor dello Sponsor), sangue periferico e prelievo di tessuto e prelievo di urina durante lo studio.
6. Il soggetto deve avere un PS ECOG di ≤ 2.
7. Il soggetto deve avere un'aspettativa di vita di ≥ 3 mesi.

8. Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerato dovuto a coinvolgimento leucemico dopo l'approvazione da parte dello studio Sponsor Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 × ULN, a meno che considerato a causa del coinvolgimento leucemico dopo l'approvazione da parte dello sponsor dello studio
   • Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN o rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,4
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ ULN
   • Nessuna trombosi della vena porta nota

9. Il soggetto deve avere una funzione renale adeguata come evidenziato da:

   • Clearance della creatinina > 60 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di Cockcroft-Gault

10. Il soggetto deve avere un livello piastrinico adeguato, definito come:

    • Piastrine > 50 × 109/L (sono consentite le trasfusioni per raggiungere questo livello). I soggetti con una conta piastrinica al basale di ≤ 50 × 109/L a causa di un tumore maligno sottostante sono idonei con l'approvazione di Medical Monitor.

11. Il soggetto deve avere un'adeguata funzione cardiovascolare, respiratoria e del sistema immunitario come evidenziato dai seguenti criteri e secondo l'opinione dello sperimentatore:

    • LVEF ≥ 40% da ECHO

12. I soggetti devono accettare di interrompere l'assunzione di bevande, integratori a base di erbe o alimenti noti per inibire o indurre il citocromo P450 (CYP) 3A come succo di pompelmo, erba di San Giovanni, echinacea e goldenseal da 72 ore prima del ricovero fino a 72 ore dopo la dose finale di farmaco in studio.

13. I requisiti temporali rispetto alla terapia e alla chirurgia precedenti sono i seguenti:

    • Devono essere trascorse 2 settimane e/o almeno 5 emivite, qualunque sia la più breve, dalla somministrazione dell'ultima dose di qualsiasi precedente terapia antitumorale sistemica. L'idrossiurea è consentita prima dell'arruolamento e dopo l'inizio dell'FHD-286 per il controllo dei blasti leucemici periferici in soggetti con leucocitosi (p. es., conta dei globuli bianchi [WBC] > 30 × 109/L) con l'approvazione del Medical Monitor. (Secondo il parere del medico curante, i pazienti devono essere intolleranti e/o aver sperimentato una progressione della malattia durante la terapia precedente.)
    • Devono essere trascorse 4 settimane dall'ultima dose di inibitori della calcineurina post-trapianto.
    • Devono essere trascorse 4 settimane dall'ultimo intervento chirurgico maggiore, 2 settimane per gli interventi minori (p. es., posizionamento del port).
    • Devono essere trascorse 2 settimane dall'ultima radioterapia. Eccezioni possono essere fatte in caso di radioterapia palliativa a discrezione del Medical Monitor.
14. La tossicità correlata alla terapia precedente deve essere tornata a ≤ Grado 2 da CTCAE almeno 14 giorni prima dell'inizio dello studio o essere ritenuta irreversibile dallo sperimentatore. Le eccezioni includono alopecia, neuropatia, tossicità endocrine opportunamente controllate e altre tossicità simili a queste con discussione con il Medical Monitor.

15. I soggetti di sesso femminile devono essere:

    • postmenopausa, definita come almeno 12 mesi dopo la cessazione delle mestruazioni (senza una causa medica alternativa), o
    • permanentemente sterile a seguito di isterectomia documentata, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube o avendo un partner maschile con vasectomia come affermato dal soggetto, o
    • non gravide, non in allattamento e se sessualmente attive che hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ossia, contraccettivi ormonali associati all'inibizione dell'ovulazione o dispositivo intrauterino [IUD], o sistema di rilascio ormonale intrauterino [IUS] o astinenza sessuale) da Visita di screening fino a 90 giorni dopo la dose finale del farmaco in studio.

    Nota: il potenziale rischio per la fertilità femminile rappresentato da FHD-286 non è noto; si raccomanda che i soggetti discutano le opzioni per la conservazione della fertilità con il proprio medico prima dell'inizio dello studio.

16. I soggetti di sesso maschile devono avere una vasectomia documentata o, se sessualmente attivi, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace con i loro partner in età fertile (ad esempio, contraccettivi ormonali associati all'inibizione dell'ovulazione o IUD, o IUS o astinenza sessuale) dallo Screening fino al 90 giorni dopo la dose finale del farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dal donare sperma durante questo periodo di tempo.

Nota: il potenziale rischio per la fertilità maschile rappresentato da FHD-286 non è noto; si raccomanda che i soggetti discutano le opzioni per la conservazione della fertilità con il proprio medico prima dell'inizio dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto non è in grado di fornire il consenso informato e/o di seguire i requisiti del protocollo.
2. Il soggetto è stato sottoposto a HSCT entro 60 giorni dalla prima dose di FHD-286, o il soggetto è in terapia immunosoppressiva post-HSCT al momento dello screening, o il soggetto ha una malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa. L'uso di una dose stabile di steroidi orali post-HSCT è consentito con l'approvazione di Medical Monitor.
3. Il soggetto ha sintomi clinici che suggeriscono una leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o una leucemia nota del SNC. La valutazione del liquido cerebrospinale è richiesta solo se vi è un sospetto clinico di coinvolgimento del SNC da parte della leucemia durante lo screening.
4. - Il soggetto ha gravi complicazioni della leucemia immediatamente pericolose per la vita, come sanguinamento incontrollato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare disseminata.
5. - Il soggetto ha altri tumori maligni che possono interferire con la diagnosi e/o il trattamento di tumori ematologici avanzati.
6. Il soggetto ha infezioni attive da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV); saranno ammessi soggetti con una risposta virale sostenuta al trattamento per l'HCV o immunità a una precedente infezione da HBV. Il soggetto ha risultati positivi agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o una malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS); saranno ammessi soggetti con conta di linfociti T CD4+ ≥ 350 cellule/μL così come soggetti che non hanno avuto una malattia correlata all'AIDS negli ultimi 12 mesi.
7. - Il soggetto ha un'infezione grave attiva che richiede una terapia anti-infettiva o ha una temperatura inspiegabile di> 38,5 ° C durante le visite di screening o il primo giorno di somministrazione del farmaco in studio (a discrezione dello Sperimentatore, possono essere arruolati soggetti con febbre tumorale) .
8. Il soggetto ha una malattia intercorrente incontrollata.
9. Soggetti con intervallo QT corretto (QTc) utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o eventi aritmici (p. soddisfa le definizioni di classe III e IV della New York Heart Association (NYHA) sono escluse.
10. - Il soggetto ha qualsiasi altra condizione medica o psicologica, ritenuta dall'Investigatore suscettibile di interferire con la capacità di un soggetto di firmare il consenso informato, cooperare o partecipare allo studio.
11. Il soggetto ha allergie o ipersensibilità note ai componenti della formulazione FHD-286.
12. Il soggetto non è in grado di tollerare la somministrazione di farmaci per via orale o presenta disfunzioni gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento di FHD-286 (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezioni parziali dell'intestino).
13. Il soggetto sta ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
14. - Il soggetto ha partecipato a qualsiasi altro studio clinico entro 2 settimane o almeno 5 emivite di un precedente farmaco sperimentale all'inizio del trattamento in studio. Le eccezioni includono la partecipazione a studi clinici osservazionali o non terapeutici.
15. Il soggetto assume farmaci che sono forti inibitori del CYP3A, sono forti induttori del CYP3A o sono substrati sensibili del CYP3A con TI ristretti. Possono essere fatte eccezioni per la terapia in caso di infezioni potenzialmente letali, ad esempio un agente antimicotico triazolico per ridurre il rischio di infezioni fungine invasive, a discrezione del Medical Monitor.
16. Il soggetto assume farmaci con TI ristretti che sono substrati sensibili della P-gp o della BCRP del cancro al seno e vengono somministrati per via orale, come la digossina o farmaci che sono forti inibitori della P-gp o della BCRP.
17. Soggetto a farmaci che sono agenti che riducono l'acidità (ARA) come gli antagonisti del recettore H2 dell'istamina (bloccanti H2) e gli inibitori della pompa protonica (PPI). L'ultima dose di PPI deve essere somministrata 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Gli antiacidi sono accettabili se somministrati a dosi scaglionate con FHD-286.
18. Il soggetto sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altro farmaco immunosoppressivo sistemico. L'uso di una dose stabile di steroidi orali post-HSCT è consentito con l'approvazione di Medical Monitor. Le terapie steroidee locali (steroidi per via inalatoria o topica) sono accettabili. È consentita un'appropriata sostituzione di steroidi per gestire le tossicità endocrine derivanti da una precedente terapia sistemica antitumorale.
19. - Il soggetto ha subito un precedente trattamento con un inibitore BRG1/BRM.
20. - Il soggetto è incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza entro 1 anno dall'inizio dello studio. Il soggetto è una donna o un uomo in età fertile che non è disposto a utilizzare una contraccezione efficace.