FHD-286 hos personer med avanserte hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonen må være ≥ 18 år gammel.

2. Forsøkspersonen må ha en bekreftet diagnose av en avansert hematologisk malignitet, spesifisert som følger:

   • R/R AML (pasienter som får tilbakefall etter transplantasjon; forsøkspersoner i andre eller senere tilbakefall; forsøkspersoner som er refraktære til initial induksjons- eller reinduksjonsbehandling; forsøkspersoner som får tilbakefall innen 1 år etter førstegangsbehandling). Pasienter med AML må tidligere ha mislyktes i alle tidligere terapier som er kjent for å være aktive for behandling av deres diagnostiserte hematologiske sykdom.
   • R/R MDS. Pasienter med MDS må tidligere ha mislykket behandling med minst 4 sykluser av et hypometylerende middel, kjent for å være aktivt for behandling av deres diagnostiserte hematologiske sykdom.
3. Subjektet må kunne forstå og være villig til å signere et informert samtykke.
4. Forsøkspersonen må være villig og i stand til å overholde planlagte studiebesøk og behandlingsplaner.
5. Forsøkspersonen må være villig til å gjennomgå alle studieprosedyrer (fersk benmargsbiopsi og/eller aspirer ved baseline innen 28 dager etter første dose pluss benmargsevalueringer hver 4. uke de første 24 ukene, deretter hver 8. uke i de neste 48 ukene av behandlingen , som klinisk indisert deretter, og 1 EOT benmargsvurdering (med mindre kontraindisert på grunn av medisinsk risiko; andre unntak fra dette er etter sponsorens medisinske monitor), perifer blod- og vevsprøvetaking og urinprøvetaking under studien.
6. Emnet må ha en ECOG PS på ≤ 2.
7. Forsøkspersonen må ha en forventet levetid på ≥ 3 måneder.

8. Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert av:

   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), med mindre det vurderes på grunn av leukemipåvirkning etter godkjenning av studien Sponsor Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, med mindre vurderes på grunn av leukemiengasjement etter godkjenning av studiesponsoren
   • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN eller internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,4
   • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ ULN
   • Ingen kjent portalvenetrombose

9. Pasienten må ha tilstrekkelig nyrefunksjon som dokumentert av:

   • Kreatininclearance > 60 ml/min basert på Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) estimering

10. Personen må ha et tilstrekkelig blodplatenivå, definert som:

    • Blodplater > 50 × 109/L (transfusjoner for å oppnå dette nivået er tillatt.) Personer med et baseline blodplatetall på ≤ 50 × 109/L på grunn av underliggende malignitet er kvalifisert med Medical Monitor-godkjenning.

11. Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig kardiovaskulær, respiratorisk og immunsystemfunksjon som dokumentert av kriteriene nedenfor og etter etterforskerens oppfatning:

    • LVEF på ≥ 40 % ved ECHO

12. Forsøkspersonene må godta å avbryte inntaket av drikkevarer, urtetilskudd eller mat som er kjent for å hemme eller indusere cytokrom P450 (CYP) 3A som grapefruktjuice, johannesurt, echinacea og goldenseal fra 72 timer før innleggelse til 72 timer etter siste dose av studere stoffet.

13. Tidskrav med hensyn til tidligere terapi og kirurgi er som følger:

    • 2 uker og/eller minst 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått siden administrasjon av siste dose av tidligere systemisk antikreftbehandling. Hydroxyurea er tillatt før registrering og etter oppstart av FHD-286 for kontroll av perifere leukemi-blaster hos personer med leukocytose (f.eks. antall hvite blodlegemer [WBC] > 30 × 109/L) med godkjenning av den medisinske monitoren. (Pasienter må enten være intolerante for og/eller ha opplevd sykdomsprogresjon på sin tidligere behandling etter den behandlende legens mening.)
    • Det må ha gått 4 uker siden siste dose med kalsineurinhemmere etter transplantasjon.
    • 4 uker må ha gått siden siste større operasjon, 2 uker for mindre operasjon (f.eks. portplassering).
    • Det må ha gått 2 uker siden siste strålebehandling. Unntak kan gjøres ved palliativ strålebehandling etter medisinsk monitors skjønn.
14. Toksisitet relatert til tidligere behandling må ha returnert til ≤ grad 2 av CTCAE minst 14 dager før studiestart eller anses som irreversibel av etterforskeren. Unntak inkluderer alopecia, nevropati, hensiktsmessig kontrollerte endokrine toksisiteter og andre toksisiteter som ligner på disse med diskusjon med Medical Monitor.

15. Kvinnelige fag må være:

    • postmenopausal, definert som minst 12 måneder etter opphør av menstruasjon (uten en alternativ medisinsk årsak), eller
    • permanent steril etter dokumentert hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering eller etter å ha en mannlig partner med vasektomi som bekreftet av forsøkspersonen, eller
    • ikke-gravid, ikke-ammende, og hvis seksuelt aktiv har samtykket til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. hormonelle prevensjonsmidler assosiert med hemming av eggløsning eller intrauterin enhet [IUD], eller intrauterint hormonfrigjørende system [IUS], eller seksuell avholdenhet) fra Screeningbesøk inntil 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

    Merk: Den potensielle risikoen for kvinnelig fertilitet forårsaket av FHD-286 er ukjent; Det anbefales at forsøkspersoner diskuterer alternativer for fruktbarhetsbevaring med legen sin før studiestart.

16. Mannlige forsøkspersoner må ha dokumentert vasektomi, eller dersom de er seksuelt aktive må de godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode med sine partnere i fertil alder (dvs. hormonelle prevensjonsmidler assosiert med hemming av eggløsning eller spiral, eller spiral, eller seksuell avholdenhet) fra screening til kl. 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra å donere sæd i løpet av denne tidsperioden.

Merk: Den potensielle risikoen for mannlig fertilitet forårsaket av FHD-286 er ukjent; Det anbefales at forsøkspersoner diskuterer alternativer for fruktbarhetsbevaring med legen sin før studiestart.

Ekskluderingskriterier:

1. Emnet kan ikke gi informert samtykke og/eller følge protokollkrav.
2. Personen har gjennomgått HSCT innen 60 dager etter den første dosen av FHD-286, eller personen er på immunsuppressiv terapi etter HSCT på tidspunktet for screening, eller personen har klinisk signifikant graft-versus-host-sykdom (GVHD). Bruk av en stabil dose orale steroider etter HSCT er tillatt med Medical Monitor-godkjenning.
3. Personen har kliniske symptomer som tyder på aktiv sentralnervesystem (CNS) leukemi eller kjent CNS leukemi. Evaluering av cerebrospinalvæsken er kun nødvendig hvis det er en klinisk mistanke om CNS-involvering ved leukemi under screening.
4. Personen har umiddelbart livstruende, alvorlige komplikasjoner av leukemi, som ukontrollert blødning, lungebetennelse med hypoksi eller sjokk, og/eller disseminert intravaskulær koagulasjon.
5. Personen har annen malignitet som kan forstyrre diagnostisering og/eller behandling av avanserte hematologiske maligniteter.
6. Personen har infeksjoner med aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV); personer med vedvarende viral respons på HCV-behandling eller immunitet mot tidligere HBV-infeksjon vil bli tillatt. Personen har kjent positive resultater av humant immunsviktvirus (HIV) antistoff, eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom; forsøkspersoner med CD4+ T-celletall ≥ 350 celler/μL vil være tillatt og forsøkspersoner som ikke har hatt en AIDS-relatert sykdom i løpet av de siste 12 månedene.
7. Forsøkspersonen har en aktiv alvorlig infeksjon som krever anti-infeksiøs behandling eller har en uforklarlig temperatur på > 38,5°C under screeningbesøk eller på deres første dag med studielegemiddeladministrasjon (etter etterforskerens skjønn kan forsøkspersoner med tumorfeber bli registrert) .
8. Personen har en ukontrollert interkurrent sykdom.
9. Personer med korrigert QT-intervall (QTc) som bruker Fridericias formel (QTcF) > 470 msek eller andre faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) inkludert hjertesvikt som oppfyller New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV definisjoner er ekskludert.
10. Forsøkspersonen har en hvilken som helst annen medisinsk eller psykologisk tilstand som etterforskeren vurderer å være sannsynlig å forstyrre en persons evne til å signere informert samtykke, samarbeide eller delta i studien.
11. Personen har kjent allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i FHD-286-formuleringen.
12. Personen er ikke i stand til å tolerere administrering av oral medisin eller har GI-dysfunksjon som kan forstyrre absorpsjonen av FHD-286 (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, partielle tarmreseksjoner).
13. Forsøkspersonen mottar andre undersøkelsesmidler.
14. Forsøkspersonen har deltatt i andre kliniske studier innen 2 uker eller minst 5 halveringstider av et tidligere undersøkelseslegemiddel ved starten av studiebehandlingen. Unntak inkluderer deltakelse i observasjons- eller ikke-terapeutiske kliniske studier.
15. Personen bruker medisiner som er sterke CYP3A-hemmere, er sterke CYP3A-induktorer eller er sensitive CYP3A-substrater med smale TI-er. Unntak kan gjøres for terapi ved livstruende infeksjoner, for eksempel et triazol-anti-soppmiddel for å redusere risikoen for invasive soppinfeksjoner, etter medisinsk monitors skjønn.
16. Personen er på medisiner med smale TIer som er sensitive P-gp eller brystkreft BCRP-substrater og administreres oralt, som digoksin eller på medisiner som er sterke hemmere av P-gp eller BCRP.
17. Person på medisiner som er syreduserende midler (ARA) som histamin H2-reseptorantagonister (H2-blokkere) og protonpumpehemmere (PPI). Den siste dosen PPI må administreres 7 dager før administrering av studiemedikamentet. Antacida er akseptable når de administreres i en forskjøvet doseringsmåte med FHD-286.
18. Personen får systemisk steroidbehandling eller annen systemisk immunsuppressiv medisin. Bruk av en stabil dose orale steroider etter HSCT er tillatt med Medical Monitor-godkjenning. Lokale steroidbehandlinger (inhalerte eller topikale steroider) er akseptable. Egnet steroiderstatning for å håndtere endokrine toksisiteter som følge av tidligere systemisk behandling mot kreft er tillatt.
19. Pasienten har gjennomgått noen tidligere behandling med en BRG1/BRM-hemmer.
20. Forsøkspersonen er gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid innen 1 år etter studiestart. Personen er en kvinne eller mann i fertil evne som ikke er villig til å bruke effektiv prevensjon.