FHD-286 bei Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt muss ≥ 18 Jahre alt sein.

2. Der Proband muss eine bestätigte Diagnose einer fortgeschrittenen hämatologischen Malignität haben, die wie folgt spezifiziert ist:

   • R/R AML (Patienten, die nach der Transplantation einen Rückfall erleiden; Patienten mit zweitem oder späterem Rückfall; Patienten, die auf eine anfängliche Induktions- oder Reinduktionsbehandlung nicht ansprechen; Patienten, die innerhalb von 1 Jahr nach der Erstbehandlung einen Rückfall erleiden). Patienten mit AML müssen zuvor alle früheren Therapien versagt haben, von denen bekannt ist, dass sie zur Behandlung ihrer diagnostizierten hämatologischen Erkrankung wirksam sind.
   • R/R MDB. Patienten mit MDS müssen zuvor eine Behandlung mit mindestens 4 Zyklen eines hypomethylierenden Mittels fehlgeschlagen haben, von dem bekannt ist, dass es zur Behandlung ihrer diagnostizierten hämatologischen Erkrankung aktiv ist.
3. Das Subjekt muss in der Lage sein, eine Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
4. Der Proband muss bereit und in der Lage sein, geplante Studienbesuche und Behandlungspläne einzuhalten.
5. Der Proband muss bereit sein, sich allen Studienverfahren zu unterziehen (frische Knochenmarkbiopsie und / oder Aspiration zu Studienbeginn innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis plus Knochenmarkuntersuchungen alle 4 Wochen für die ersten 24 Wochen, dann alle 8 Wochen für die nächsten 48 Wochen der Behandlung , wie danach klinisch indiziert, und 1 EOT-Knochenmarkuntersuchung (sofern nicht aufgrund eines medizinischen Risikos kontraindiziert; andere Ausnahmen davon liegen im Ermessen des medizinischen Monitors des Sponsors), periphere Blut- und Gewebeproben sowie Urinproben während der Studie.
6. Das Subjekt muss einen ECOG-PS von ≤ 2 haben.
7. Das Subjekt muss eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten haben.

8. Das Subjekt muss eine angemessene Leberfunktion haben, wie nachgewiesen durch:

   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung nach Genehmigung durch den Studiensponsor erwogen. Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung nach Genehmigung durch den Studiensponsor in Betracht gezogen
   • Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN oder international normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,4
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ ULN
   • Keine bekannte Pfortaderthrombose

9. Das Subjekt muss über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, wie nachgewiesen durch:

   • Kreatinin-Clearance > 60 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Cockcroft-Gault

10. Das Subjekt muss einen angemessenen Blutplättchenspiegel haben, definiert als:

    • Blutplättchen > 50 × 109/l (Transfusionen zum Erreichen dieses Wertes sind erlaubt.) Patienten mit einer Ausgangsplättchenzahl von ≤ 50 × 109/l aufgrund einer zugrunde liegenden Malignität sind mit der Genehmigung von Medical Monitor berechtigt.

11. Das Subjekt muss über eine angemessene Funktion des Herz-Kreislauf-, Atmungs- und Immunsystems verfügen, wie durch die folgenden Kriterien und nach Meinung des Ermittlers belegt:

    • LVEF von ≥ 40 % nach ECHO

12. Die Probanden müssen zustimmen, die Einnahme von Getränken, Kräuterzusätzen oder Lebensmitteln, von denen bekannt ist, dass sie Cytochrom P450 (CYP) 3A hemmen oder induzieren, wie Grapefruitsaft, Johanniskraut, Echinacea und Gelbwurzel, 72 Stunden vor der Aufnahme bis 72 Stunden nach der letzten Dosis von einzustellen Medikament studieren.

13. Timing-Anforderungen in Bezug auf vorherige Therapie und Operation sind wie folgt:

    • Seit Verabreichung der letzten Dosis einer vorherigen systemischen Krebstherapie müssen 2 Wochen und/oder mindestens 5 Halbwertszeiten vergangen sein, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Hydroxyharnstoff ist vor der Aufnahme und nach Beginn von FHD-286 zur Kontrolle peripherer leukämischer Blasten bei Patienten mit Leukozytose (z. B. Anzahl weißer Blutkörperchen [WBC] > 30 × 109/l) mit Zustimmung des medizinischen Monitors erlaubt. (Die Patienten müssen nach Ansicht des behandelnden Arztes entweder eine Unverträglichkeit gegenüber ihrer vorherigen Therapie aufweisen und/oder eine Krankheitsprogression unter ihrer vorherigen Therapie erfahren haben.)
    • Seit der letzten Dosis Calcineurin-Inhibitoren nach der Transplantation müssen 4 Wochen vergangen sein.
    • Seit der letzten größeren Operation müssen 4 Wochen vergangen sein, bei kleineren Operationen (z. B. Portanlage) 2 Wochen.
    • Seit der letzten Strahlentherapie müssen 2 Wochen vergangen sein. Ausnahmen können im Falle einer palliativen Strahlentherapie nach Ermessen des medizinischen Monitors gemacht werden.
14. Die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie muss mindestens 14 Tage vor Studienbeginn nach CTCAE auf ≤ Grad 2 zurückgekehrt sein oder vom Prüfarzt als irreversibel angesehen werden. Ausnahmen umfassen Alopezie, Neuropathie, angemessen kontrollierte endokrine Toxizitäten und andere Toxizitäten, die diesen ähnlich sind, wobei dies mit dem medizinischen Monitor zu besprechen ist.

15. Weibliche Probanden müssen sein:

    • postmenopausal, definiert als mindestens 12 Monate nach Beendigung der Menstruation (ohne alternative medizinische Ursache) oder
    • dauerhaft steril nach dokumentierter Hysterektomie, bilateraler Salpingektomie, bilateraler Oophorektomie oder Tubenligatur oder mit einem männlichen Partner mit Vasektomie, wie vom Subjekt bestätigt, oder
    • nicht schwanger, nicht stillend und falls sexuell aktiv, die Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (d. h. hormonelle Kontrazeptiva in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs oder eines Intrauterinpessars [IUP] oder eines intrauterinen hormonfreisetzenden Systems [IUS] oder sexueller Abstinenz) gegeben haben Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

    Hinweis: Das potenzielle Risiko für die weibliche Fertilität durch FHD-286 ist unbekannt; Es wird empfohlen, dass die Probanden vor Studienbeginn mit ihrem Arzt über Optionen zur Erhaltung der Fertilität sprechen.

16. Männliche Probanden müssen eine dokumentierte Vasektomie haben oder, wenn sie sexuell aktiv sind, sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode mit ihren Partnern im gebärfähigen Alter (dh hormonelle Verhütungsmittel in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs oder IUP oder IUS oder sexueller Abstinenz) vom Screening bis zu verwenden 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Männliche Probanden müssen zustimmen, während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

Hinweis: Das potenzielle Risiko für die männliche Fertilität durch FHD-286 ist unbekannt; Es wird empfohlen, dass die Probanden vor Studienbeginn mit ihrem Arzt über Optionen zur Erhaltung der Fertilität sprechen.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist nicht in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und/oder die Protokollanforderungen zu befolgen.
2. Das Subjekt hat sich innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis von FHD-286 einer HSCT unterzogen oder das Subjekt befindet sich zum Zeitpunkt des Screenings in einer immunsuppressiven Therapie nach der HSCT oder das Subjekt hat eine klinisch signifikante Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD). Die Verwendung einer stabilen Dosis oraler Steroide nach HSCT ist mit Genehmigung von Medical Monitor erlaubt.
3. Das Subjekt hat klinische Symptome, die auf eine aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine bekannte ZNS-Leukämie hindeuten. Eine Auswertung des Liquor cerebrospinalis ist nur erforderlich, wenn während des Screenings ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung durch Leukämie besteht.
4. Das Subjekt hat eine unmittelbar lebensbedrohliche, schwere Leukämiekomplikation, wie unkontrollierte Blutung, Lungenentzündung mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierte intravaskuläre Gerinnung.
5. Das Subjekt hat eine andere bösartige Erkrankung, die die Diagnose und/oder Behandlung fortgeschrittener hämatologischer bösartiger Erkrankungen beeinträchtigen kann.
6. Das Subjekt hat eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV); Probanden mit einer anhaltenden viralen Reaktion auf eine HCV-Behandlung oder Immunität gegen eine frühere HBV-Infektion sind zulässig. Das Subjekt hat bekannte positive Ergebnisse für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder eine Krankheit im Zusammenhang mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS); Probanden mit einer CD4+-T-Zellzahl von ≥ 350 Zellen/μl sind ebenso zugelassen wie Probanden, die in den letzten 12 Monaten keine AIDS-bedingte Krankheit hatten.
7. Der Proband hat eine aktive schwere Infektion, die eine antiinfektiöse Therapie erfordert, oder hat eine unerklärliche Temperatur von > 38,5 ° C während der Screening-Besuche oder am ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments (nach Ermessen des Prüfarztes können Probanden mit Tumorfieber aufgenommen werden) .
8. Das Subjekt hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit.
9. Patienten mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms oder anderen Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, familiäres Syndrom des langen QT-Intervalls), einschließlich Herzinsuffizienz erfüllt die Definitionen der Klassen III und IV der New York Heart Association (NYHA) sind ausgeschlossen.
10. Der Proband hat einen anderen medizinischen oder psychologischen Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zu kooperieren oder an der Studie teilzunehmen.
11. Das Subjekt hat bekannte Allergien oder Überempfindlichkeiten gegen Bestandteile der FHD-286-Formulierung.
12. Das Subjekt ist nicht in der Lage, die Verabreichung von oralen Medikamenten zu tolerieren oder hat eine GI-Dysfunktion, die die Resorption von FHD-286 beeinträchtigen könnte (z. B. Geschwürerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, partielle Darmresektion).
13. Das Subjekt erhält andere Untersuchungsmittel.
14. Der Proband hat an anderen klinischen Studien innerhalb von 2 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten eines früheren Prüfpräparats zu Beginn der Studienbehandlung teilgenommen. Ausnahmen sind die Teilnahme an Beobachtungs- oder nichttherapeutischen klinischen Studien.
15. Das Subjekt nimmt Medikamente ein, die starke CYP3A-Inhibitoren, starke CYP3A-Induktoren oder empfindliche CYP3A-Substrate mit schmalen TIs sind. Bei lebensbedrohlichen Infektionen können Ausnahmen für die Therapie gemacht werden, z. B. ein Triazol-Antimykotikum zur Verringerung des Risikos invasiver Pilzinfektionen, nach Ermessen des medizinischen Monitors.
16. Das Subjekt nimmt Medikamente mit schmalen TIs ein, die empfindliche P-gp- oder Brustkrebs-BCRP-Substrate sind und oral verabreicht werden, wie z. B. Digoxin, oder Medikamente, die starke Inhibitoren von P-gp oder BCRP sind.
17. Subjekt auf Medikamenten, die säurereduzierende Mittel (ARA) sind, wie Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten (H2-Blocker) und Protonenpumpenhemmer (PPIs). Die letzte PPI-Dosis muss 7 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht werden. Antazida sind akzeptabel, wenn sie in gestaffelter Dosierung mit FHD-286 verabreicht werden.
18. Das Subjekt erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere systemische immunsuppressive Medikation. Die Verwendung einer stabilen Dosis oraler Steroide nach HSCT ist mit Genehmigung von Medical Monitor erlaubt. Lokale Steroidtherapien (inhalative oder topische Steroide) sind akzeptabel. Ein angemessener Steroidersatz zur Behandlung endokriner Toxizitäten, die aus einer vorherigen systemischen Krebstherapie resultieren, ist zulässig.
19. Das Subjekt hat sich einer vorherigen Behandlung mit einem BRG1/BRM-Inhibitor unterzogen.
20. Das Subjekt ist schwanger oder stillt oder plant, innerhalb von 1 Jahr nach Studienbeginn schwanger zu werden. Das Subjekt ist eine Frau oder ein Mann im gebärfähigen Alter, die/der nicht bereit ist, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.