FHD-286 u subjektů s pokročilými hematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí být ve věku ≥ 18 let.

2. Subjekt musí mít potvrzenou diagnózu pokročilé hematologické malignity, specifikovanou takto:

   • R/R AML (subjekty s relapsem po transplantaci; subjekty s druhým nebo pozdějším relapsem; subjekty, které jsou refrakterní na počáteční indukční nebo reindukční léčbu; subjekty, u kterých dojde k relapsu během 1 roku od počáteční léčby). Subjekty s AML musely již dříve selhat u všech předchozích terapií, o nichž je známo, že jsou účinné pro léčbu jejich diagnostikovaného hematologického onemocnění.
   • R/R MDS. Subjekty s MDS musely předtím selhat v léčbě alespoň 4 cykly hypomethylačního činidla, o kterém je známo, že je aktivní při léčbě jejich diagnostikovaného hematologického onemocnění.
3. Subjekt musí být schopen porozumět a být ochoten podepsat informovaný souhlas.
4. Subjekt musí být ochoten a schopen dodržovat plánované studijní návštěvy a plány léčby.
5. Subjekt musí být ochoten podstoupit všechny studijní postupy (biopsii čerstvé kostní dřeně a/nebo aspiraci na začátku do 28 dnů po první dávce plus hodnocení kostní dřeně každé 4 týdny po dobu prvních 24 týdnů, poté každých 8 týdnů po dobu dalších 48 týdnů léčby , jak bude klinicky indikováno poté, a 1 EOT hodnocení kostní dřeně (pokud není kontraindikováno z důvodu zdravotního rizika; další výjimky z tohoto jsou na uvážení lékařského monitoru sponzora), odběr vzorků periferní krve a tkáně a odběr vzorků moči během studie.
6. Subjekt musí mít ECOG PS ≤ 2.
7. Subjekt musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce.

8. Subjekt musí mít adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí:

   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), pokud se to neuvažuje kvůli leukemickému postižení po schválení studie Sponzor Aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT) a alkalické fosfatázy (ALP) ≤ 3,0 × ULN, pokud zvažováno kvůli leukemickému postižení po schválení sponzorem studie
   • Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,4
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ ULN
   • Žádná známá trombóza portální žíly

9. Subjekt musí mít adekvátní renální funkce, o čemž svědčí:

   • Clearance kreatininu > 60 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR)

10. Subjekt musí mít adekvátní hladinu krevních destiček, definovanou jako:

    • Krevní destičky > 50 × 109/l (transfuze k dosažení této hladiny jsou povoleny.) Subjekty s výchozím počtem krevních destiček ≤ 50 × 109/l kvůli základní malignitě jsou způsobilé se schválením Medical Monitor.

11. Subjekt musí mít odpovídající kardiovaskulární, respirační a imunitní systém, jak dokazují níže uvedená kritéria a podle názoru zkoušejícího:

    • LVEF ≥ 40 % podle ECHO

12. Subjekty musí souhlasit s přerušením příjmu nápojů, bylinných doplňků nebo potravin, o kterých je známo, že inhibují nebo indukují cytochrom P450 (CYP) 3A, jako je grapefruitový džus, třezalka tečkovaná, echinacea a zlatobýl od 72 hodin před přijetím do 72 hodin po poslední dávce studijní lék.

13. Požadavky na načasování s ohledem na předchozí terapii a chirurgický zákrok jsou následující:

    • Od podání poslední dávky jakékoli předchozí systémové protinádorové léčby musí uplynout 2 týdny a/nebo alespoň 5 poločasů, podle toho, co je kratší. Hydroxymočovina je povolena před zařazením a po zahájení FHD-286 pro kontrolu periferních leukemických blastů u subjektů s leukocytózou (např. počet bílých krvinek [WBC] > 30 × 109/l) se souhlasem Medical Monitor. (Podle názoru ošetřujícího lékaře musí pacienti buď netolerovat a/nebo mít při předchozí léčbě progresi onemocnění.)
    • Od poslední dávky potransplantačních inhibitorů kalcineurinu musí uplynout 4 týdny.
    • Od poslední velké operace musí uplynout 4 týdny, u menší operace (např. umístění portu) 2 týdny.
    • Od poslední radioterapie musí uplynout 2 týdny. Výjimky lze učinit v případě paliativní radioterapie podle uvážení lékařského monitoru.
14. Toxicita související s předchozí terapií se musí vrátit na ≤ stupeň 2 podle CTCAE alespoň 14 dní před zahájením studie nebo ji zkoušející považuje za nevratnou. Mezi výjimky patří alopecie, neuropatie, vhodně kontrolovaná endokrinní toxicita a další toxicita podobná těmto s diskuzí s lékařským monitorem.

15. Ženské subjekty musí být:

    • postmenopauzální, definované jako nejméně 12 měsíců po ukončení menstruace (bez alternativní lékařské příčiny), nebo
    • trvale sterilní po zdokumentované hysterektomii, bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo tubární ligaci nebo s mužským partnerem s vazektomií, jak to potvrdil subjekt, nebo
    • netěhotná, nekojící a pokud je sexuálně aktivní a souhlasila s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (tj. hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace nebo nitroděložního tělíska [IUD] nebo nitroděložního systému uvolňujícího hormony [IUS] nebo sexuální abstinence) od Screeningová návštěva do 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

    Poznámka: Potenciální riziko pro ženskou plodnost, které představuje FHD-286, není známo; doporučuje se, aby subjekty před zahájením studie prodiskutovaly možnosti zachování plodnosti se svým lékařem.

16. Muži musí mít zdokumentovanou vazektomii nebo pokud jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce se svými partnerkami ve fertilním věku (tj. hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace nebo IUD nebo IUS nebo sexuální abstinence) od screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Muži musí souhlasit s tím, že se během tohoto časového období zdrží darování spermatu.

Poznámka: Potenciální riziko pro mužskou plodnost, které představuje FHD-286, není známo; doporučuje se, aby subjekty před zahájením studie prodiskutovaly možnosti zachování plodnosti se svým lékařem.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt není schopen poskytnout informovaný souhlas a/nebo dodržovat požadavky protokolu.
2. Subjekt podstoupil HSCT do 60 dnů od první dávky FHD-286 nebo je subjekt v době screeningu na imunosupresivní terapii po HSCT, nebo subjekt má klinicky významnou chorobu štěpu proti hostiteli (GVHD). Použití stabilní dávky perorálních steroidů po HSCT je povoleno se schválením Medical Monitor.
3. Subjekt má klinické příznaky naznačující aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS) nebo známou leukémii CNS. Vyšetření mozkomíšního moku je nutné pouze v případě klinického podezření na postižení CNS leukémií během screeningu.
4. Subjekt má bezprostředně život ohrožující závažné komplikace leukémie, jako je nekontrolované krvácení, pneumonie s hypoxií nebo šokem a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace.
5. Subjekt má jinou malignitu, která může interferovat s diagnózou a/nebo léčbou pokročilých hematologických malignit.
6. Subjekt má aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV); budou povoleny subjekty s trvalou virovou odpovědí na léčbu HCV nebo imunitou vůči předchozí infekci HBV. Subjekt má známé pozitivní výsledky protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS); budou povoleny subjekty s počtem CD4+ T-buněk ≥ 350 buněk/μl, stejně jako subjekty, které během posledních 12 měsíců neměly onemocnění související s AIDS.
7. Subjekt má aktivní závažnou infekci, která vyžaduje protiinfekční léčbu nebo má nevysvětlitelnou teplotu > 38,5 °C během screeningových návštěv nebo v první den podávání studovaného léku (podle uvážení výzkumníka mohou být zařazeni jedinci s nádorovou horečkou) .
8. Subjekt má nekontrolované interkurentní onemocnění.
9. Jedinci s korigovaným QT intervalem (QTc) pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 470 ms nebo jinými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu), včetně srdečního selhání, které splňují definice New York Heart Association (NYHA) třídy III a IV jsou vyloučeny.
10. Subjekt má jakýkoli jiný zdravotní nebo psychologický stav, o kterém se zkoušející domnívá, že pravděpodobně narušuje schopnost subjektu podepsat informovaný souhlas, spolupracovat nebo se účastnit studie.
11. Subjekt má známé alergie nebo přecitlivělost na složky formulace FHD-286.
12. Subjekt není schopen tolerovat podávání perorální medikace nebo má GI dysfunkci, která by mohla interferovat s absorpcí FHD-286 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, částečné resekce střeva).
13. Subjekt přijímá jakékoli další vyšetřovací látky.
14. Subjekt se účastnil jakýchkoli jiných klinických studií během 2 týdnů nebo alespoň 5 poločasů předchozího hodnoceného léku na začátku studijní léčby. Výjimky zahrnují účast na jakýchkoli pozorovacích nebo neterapeutických klinických studiích.
15. Subjekt užívá léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A, jsou silnými induktory CYP3A nebo jsou citlivými substráty CYP3A s úzkými TI. Výjimky mohou být učiněny pro terapii v případě život ohrožujících infekcí, například triazolové antimykotikum ke snížení rizika invazivních mykotických infekcí, podle uvážení Medical Monitor.
16. Subjekt užívá léky s úzkými TI, které jsou citlivými substráty P-gp nebo BCRP rakoviny prsu a jsou podávány perorálně, jako je digoxin, nebo léky, které jsou silnými inhibitory P-gp nebo BCRP.
17. Subjekt na léky, které jsou látky snižující kyselost (ARA), jako jsou antagonisté histaminových H2-receptorů (H2 blokátory) a inhibitory protonové pumpy (PPI). Poslední dávka PPI musí být podána 7 dní před podáním studovaného léku. Antacida jsou přijatelná, pokud jsou s FHD-286 podávána v odstupňovaném dávkování.
18. Subjekt dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou systémovou imunosupresivní medikaci. Použití stabilní dávky perorálních steroidů po HSCT je povoleno se schválením Medical Monitor. Lokální steroidní terapie (inhalační nebo topické steroidy) jsou přijatelné. Je povolena vhodná náhrada steroidů ke zvládnutí endokrinní toxicity vyplývající z předchozí protinádorové systémové léčby.
19. Subjekt podstoupil jakoukoli předchozí léčbu inhibitorem BRG1/BRM.
20. Subjekt je těhotný nebo kojí nebo plánuje otěhotnět do 1 roku od zahájení studie. Subjektem je žena nebo muž v plodném věku, který není ochoten používat účinnou antikoncepci.