Et fase 1/2-studie af DCC-3116 i patienter med MAPK Pathway mutant solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige deltagere ≥18 år

2. Dosiseskaleringsfase (del 1):

   1. Deltagerne skal have en patologisk bekræftet diagnose af en fremskreden eller metastatisk solid tumor med en dokumenteret RAS-, NF1- eller RAF-mutation. En molekylær patologirapport, der dokumenterer mutationsstatus for RAS, NF1 eller RAF, skal være tilgængelig.

   2. Fremskridt trods standardbehandlinger og modtog mindst 1 tidligere linie af anticancerterapi.

      • Deltagere med en dokumenteret mutation i BRAF V600E eller V600K skal have modtaget godkendte behandlinger, der vides at give kliniske fordele, før de starter i studiet.
   3. Deltagere, der er tilmeldt DCC-3116 og sotorasib-kohorten (kohorte D) skal have en KRAS G12C-mutation.

3. Dosisudvidelsesfase (del 2):

   1. Kohorte 1: Patienter med Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC).

      • Patologisk bekræftet PDAC med en dokumenteret mutation i KRAS.
      • Modtog kun 1 tidligere linje af systemisk terapi i avanceret eller metastatisk indstilling.

   2. Kohorte 2: Patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

      • Patologisk bekræftet NSCLC med en dokumenteret mutation i KRAS, NRAS, NF1 eller BRAF.
      • Modtaget mindst 2 tidligere linjer, men ikke mere end 4 tidligere linjer med systemisk terapi i avanceret eller metastatisk indstilling.

   3. Kohorte 3: Patienter med kolorektal cancer (CRC)

      • Patologisk bekræftet CRC med en dokumenteret mutation i KRAS, NRAS, NF1 eller BRAF.
      • Modtaget mindst 2 tidligere linjer med systemisk terapi i avanceret eller metastatisk indstilling.

   4. Kohorte 4: Patienter med melanom

      • Patologisk bekræftet melanom med en dokumenteret mutation i NRAS.
      • Modtaget mindst 1 men ikke mere end 2 tidligere linjer med systemisk terapi i den avancerede eller metastatiske indstilling, der inkluderede T-celle checkpoint-hæmmer-baseret terapi.
      • Har ikke modtaget tidligere MEK-hæmmerbehandling.

   5. Kohorte 5: Patienter med KRAS G12C mutant NSCLC

      • Patologisk bekræftet NSCLC med en dokumenteret mutation i KRAS G12C.
      • Modtaget mindst 1 tidligere linje, men ikke mere end 3 tidligere linjer med systemisk terapi i avanceret eller metastatisk indstilling.
      • Har ikke tidligere modtaget sotorasib eller anden KRAS G12C-hæmmerbehandling.
4. Skal give en frisk tumorbiopsi fra en primær eller metastatisk cancerlæsion, der kan biopsieres med acceptabel risiko som bestemt af investigator, og en arkival tumorvævsprøve, hvis tilgængelig. Hvis en frisk tumorbiopsi ikke er mulig, skal der udleveres en arkival tumorvævsprøve.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0 til 2 (dosiseskalering) eller 0 til 1 (dosisudvidelse) ved screening
6. Tilstrækkelig organfunktion og knoglemarvsfunktion.
7. Hvis en kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før tilmelding og acceptere at følge præventionskravene.
8. Mandlige deltagere skal acceptere at følge præventionskravene.
9. Skal give underskrevet samtykke for at deltage i undersøgelsen og er villig til at overholde undersøgelsesspecifikke procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Må ikke have modtaget følgende inden for de angivne tidsperioder forud for den første dosis af forsøgslægemidlet:

   1. Tidligere behandlinger (antikræft eller behandlinger givet af andre årsager), som er kendte stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4 eller P-gp, herunder visse naturlægemidler (f.eks. perikon): 14 dage eller 5× halveringstiden af medicin (alt efter hvad der er længst)
   2. Alle andre tidligere kræftbehandlinger eller enhver terapi, der er til undersøgelse af deltagerens tilstand med en kendt sikkerheds- og farmakokinetisk profil: 14 dage eller 5× halveringstiden af ​​medicinen (alt efter hvad der er kortest)
   3. Undersøgelsesterapier med ukendt sikkerhed og PK-profil: 28 dage. Hvis der er nok data om forsøgsbehandlingen til at vurdere risikoen for lægemiddel.-lægemiddel interaktioner og sen toksicitet af tidligere behandling så lav, kan sponsorens medicinske monitor godkende en kortere udvaskning på 14 dage
   4. Grapefrugt eller grapefrugtjuice: 14 dage
2. Er ikke kommet sig over alle toksiciteter fra tidligere behandling i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).
3. Symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller tilstedeværelse af leptomeningeal sygdom Bemærk: En deltager med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile.
4. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdomme, aktiv iskæmi eller enhver anden ukontrolleret hjertelidelse såsom angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, der kræver behandling, ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis af studiemiddel.
5. Forlængelse af QT-intervallet korrigeret med Fridericias formel (QTcF) baseret på gentagen påvisning af QTcF >450 ms hos mænd eller >470 ms hos kvinder ved screening eller historie med langt QT-syndrom.
6. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50 % ved screening
7. Systemiske arterielle trombotiske eller emboliske hændelser
8. Systemiske venøse trombotiske hændelser
9. Malabsorptionssyndrom
10. Knoglesygdom, der kræver løbende behandling eller har krævet behandling.
11. Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Alle operationssår skal være helet og fri for infektion eller dehiscens før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Alle andre klinisk signifikante komorbiditeter.
13. For deltagere, der modtager DCC-3116 og trametinib kombination eller DCC-3116 og binimetinib kombination: tidligere behandling med trametinib eller binimetinib, der resulterede i behandlingsophør på grund af intolerabilitet som følge af en bivirkning (AE), der blev anset for at være relateret til trametinib eller binimetinib.
14. For deltagere, der modtager DCC-3116 og sotorasib-kombination i dosiseskalering, del 1: tidligere behandling med sotorasib, der resulterede i behandlingsophør på grund af intolerabilitet som følge af en bivirkning (AE), der blev anset for at være relateret til sotorasib.
15. For deltagere, der modtager DCC-3116 og sotorasib-kombination: Anvendelse af protonpumpehæmmere (PPI'er) og H2-receptorantagonister, som ikke kan seponeres 3 dage før starten af ​​studiets lægemiddeladministration.
16. Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i forsøgslægemidlet.

17. Kendt human immundefektvirus, medmindre følgende krav er opfyldt:

    1. CD4-tal >350/µL
    2. Ingen AIDS-definerende opportunistisk infektion i de sidste 12 måneder
    3. Stabilt antiretroviralt regime med medicin, der ikke er forbudt i henhold til protokollen i mindst 4 uger med HIV-virusbelastning mindre end 400 kopier/ml før tilmelding.
18. Kendt aktiv hepatitis B, aktiv hepatitis C-infektion eller hvis deltageren tager medicin, der er forbudt ifølge protokol.
19. Hvis hun er kvinde, er deltageren gravid eller ammer.
20. Løbende deltagelse i et interventionsstudie.