Badanie fazy 1/2 DCC-3116 u pacjentów z guzami litymi zmutowanymi w szlaku MAPK

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat

2. Faza zwiększania dawki (część 1):

   1. Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną patologicznie diagnozę zaawansowanego lub przerzutowego guza litego z udokumentowaną mutacją RAS, NF1 lub RAF. Musi być dostępny raport z patologii molekularnej dokumentujący stan mutacji RAS, NF1 lub RAF.

   2. Postęp pomimo standardowych terapii i otrzymał co najmniej 1 wcześniejszą linię terapii przeciwnowotworowej.

      • Uczestnicy z udokumentowaną mutacją genu BRAF V600E lub V600K muszą przed włączeniem do badania przejść zatwierdzone leczenie, o którym wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne.
   3. Uczestnicy zapisani do kohorty DCC-3116 i sotorazybu (kohorta D) muszą mieć mutację KRAS G12C.

3. Faza zwiększania dawki (część 2):

   1. Kohorta 1: Pacjenci z gruczolakorakiem przewodowym trzustki (PDAC).

      • Patologicznie potwierdzony PDAC z udokumentowaną mutacją w KRAS.
      • Otrzymał tylko 1 wcześniejszą linię terapii systemowej w leczeniu zaawansowanym lub z przerzutami.

   2. Kohorta 2: Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC)

      • Patologicznie potwierdzony NSCLC z udokumentowaną mutacją w genach KRAS, NRAS, NF1 lub BRAF.
      • Otrzymał co najmniej 2 wcześniejsze linie, ale nie więcej niż 4 wcześniejsze linie leczenia systemowego w leczeniu zaawansowanym lub z przerzutami.

   3. Kohorta 3: Pacjenci z rakiem jelita grubego (CRC)

      • Patologicznie potwierdzony CRC z udokumentowaną mutacją w genach KRAS, NRAS, NF1 lub BRAF.
      • Otrzymał co najmniej 2 wcześniejsze linie terapii systemowej w leczeniu zaawansowanym lub z przerzutami.

   4. Kohorta 4: Pacjenci z czerniakiem

      • Patologicznie potwierdzony czerniak z udokumentowaną mutacją w NRAS.
      • Otrzymał co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 linie leczenia systemowego w leczeniu zaawansowanym lub z przerzutami, które obejmowało terapię opartą na inhibitorach punktów kontrolnych limfocytów T.
      • Nie otrzymał wcześniejszej terapii inhibitorem MEK.

   5. Kohorta 5: Pacjenci z NSCLC z mutacją KRAS G12C

      • Patologicznie potwierdzony NSCLC z udokumentowaną mutacją w KRAS G12C.
      • Otrzymał co najmniej 1 wcześniejszą linię, ale nie więcej niż 3 wcześniejsze linie terapii systemowej w leczeniu zaawansowanym lub z przerzutami.
      • Nie otrzymywali wcześniej sotorazybu ani innego inhibitora KRAS G12C.
4. Musi dostarczyć świeżą biopsję guza z pierwotnej lub przerzutowej zmiany nowotworowej, którą można poddać biopsji przy akceptowalnym ryzyku określonym przez badacza, oraz archiwalną próbkę tkanki guza, jeśli jest dostępna. Jeśli świeża biopsja guza nie jest możliwa, należy dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza.
5. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 (zwiększenie dawki) lub od 0 do 1 (zwiększenie dawki) podczas badania przesiewowego
6. Odpowiednia funkcja narządów i czynność szpiku kostnego.
7. Jeśli kobieta w wieku rozrodczym musi mieć negatywny wynik testu ciążowego przed włączeniem do programu i wyrazić zgodę na przestrzeganie wymagań dotyczących antykoncepcji.
8. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wymagań dotyczących antykoncepcji.
9. Musi przedstawić podpisaną zgodę na udział w badaniu i jest chętny do przestrzegania procedur specyficznych dla badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Nie może otrzymać następujących leków w określonym czasie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Wcześniejsze terapie (leki przeciwnowotworowe lub terapie stosowane z innych powodów), które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub P-gp, w tym niektóre leki ziołowe (np. ziele dziurawca): 14 dni lub 5-krotność okresu półtrwania leki (w zależności od tego, który okres jest dłuższy)
   2. Wszystkie inne wcześniejsze terapie przeciwnowotworowe lub jakakolwiek terapia badana pod kątem stanu uczestnika o znanym profilu bezpieczeństwa i farmakokinetyki: 14 dni lub 5-krotność okresu półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest krótszy)
   3. Terapie badawcze o nieznanym bezpieczeństwie i profilu PK: 28 dni. Jeśli istnieje wystarczająca ilość danych na temat terapii eksperymentalnej, aby ocenić ryzyko dla leku.-lek interakcje i późna toksyczność wcześniejszej terapii jako niskie, Monitor Medyczny Sponsora może zatwierdzić krótszy okres wymywania wynoszący 14 dni
   4. Grejpfrut lub sok grejpfrutowy: 14 dni
2. Nie wyleczyli się ze wszystkich toksyczności z wcześniejszej terapii, zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) National Cancer Institute.
3. Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych Uwaga: Uczestnik z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu może wziąć udział pod warunkiem, że jest stabilny.
4. Choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association, czynne niedokrwienie lub inny niekontrolowany stan serca, taki jak dławica piersiowa, klinicznie istotna arytmia serca wymagająca leczenia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
5. Wydłużenie odstępu QT skorygowane wzorem Fridericia (QTcF) w oparciu o wielokrotne wykazanie QTcF >450 ms u mężczyzn lub >470 ms u kobiet podczas badań przesiewowych lub zespół długiego QT w wywiadzie.
6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% podczas badania przesiewowego
7. Ogólnoustrojowe tętnicze zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe
8. Ogólnoustrojowe żylne zdarzenia zakrzepowe
9. Zespół złego wchłaniania
10. Choroba kości, która wymaga ciągłego leczenia lub wymagała leczenia.
11. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Wszystkie rany chirurgiczne muszą być wygojone i wolne od infekcji lub pęknięć przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
12. Wszelkie inne istotne klinicznie choroby współistniejące.
13. Dla uczestników otrzymujących kombinację DCC-3116 i trametynibu lub DCC-3116 i binimetynibu: wcześniejsze leczenie trametynibem lub binimetynibem, które spowodowało przerwanie leczenia z powodu nietolerancji w wyniku zdarzenia niepożądanego (AE), które uznano za związane z trametynibem lub binimetynibem.
14. Dla uczestników otrzymujących kombinację DCC-3116 i sotorazybu w Części 1 zwiększania dawki: poprzednie leczenie sotorazybem, które spowodowało przerwanie leczenia z powodu nietolerancji w wyniku zdarzenia niepożądanego (AE), które uznano za związane z sotorazybem.
15. Dla uczestników otrzymujących kombinację DCC-3116 i sotorazybu: stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) i antagonistów receptora H2, których nie można odstawić 3 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
16. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanych produktów leczniczych.

17. Znany ludzki wirus upośledzenia odporności, chyba że spełnione są następujące wymagania:

    1. liczba CD4 >350/µL
    2. Brak zakażenia oportunistycznego definiującego AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy
    3. Stabilny schemat leczenia przeciwretrowirusowego z lekami, które nie są zabronione przez protokół, przez co najmniej 4 tygodnie przy mianie wirusa HIV poniżej 400 kopii/ml przed włączeniem.
18. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub jeśli uczestnik przyjmuje leki, które są zabronione przez protokół.
19. Jeśli kobieta, uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią.
20. Stały udział w badaniu interwencyjnym.