Een fase 1/2 studie van DCC-3116 bij patiënten met MAPK Pathway Mutant Solid Tumors

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers ≥18 jaar

2. Dosisescalatiefase (deel 1):

   1. Deelnemers moeten een pathologisch bevestigde diagnose hebben van een gevorderde of uitgezaaide solide tumor met gedocumenteerde RAS-, NF1- of RAF-mutaties. Er moet een moleculair pathologierapport beschikbaar zijn dat de mutatiestatus van RAS, NF1 of RAF documenteert.

   2. Vooruitgang ondanks standaardtherapieën en ten minste 1 eerdere reeks antikankertherapie ontvangen.

      • Deelnemers met een gedocumenteerde mutatie in BRAF V600E of V600K moeten vóór deelname aan de studie goedgekeurde behandelingen hebben ondergaan waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren.
   3. Deelnemers die zijn ingeschreven in het DCC-3116- en sotorasib-cohort (cohort D) moeten een KRAS G12C-mutatie hebben.

3. Dosisuitbreidingsfase (deel 2):

   1. Cohort 1: patiënten met pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC).

      • Pathologisch bevestigde PDAC met een gedocumenteerde mutatie in KRAS.
      • Kreeg slechts 1 eerdere lijn van systemische therapie in de geavanceerde of gemetastaseerde setting.

   2. Cohort 2: Patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

      • Pathologisch bevestigde NSCLC met een gedocumenteerde mutatie in KRAS, NRAS, NF1 of BRAF.
      • Minstens 2 eerdere lijnen maar niet meer dan 4 eerdere lijnen systemische therapie ontvangen in de gevorderde of gemetastaseerde setting.

   3. Cohort 3: Patiënten met colorectale kanker (CRC)

      • Pathologisch bevestigd CRC met een gedocumenteerde mutatie in KRAS, NRAS, NF1 of BRAF.
      • Minstens 2 eerdere lijnen van systemische therapie ontvangen in de geavanceerde of gemetastaseerde setting.

   4. Cohort 4: Patiënten met melanoom

      • Pathologisch bevestigd melanoom met een gedocumenteerde mutatie in NRAS.
      • Minstens 1 maar niet meer dan 2 eerdere lijnen van systemische therapie ontvangen in de geavanceerde of gemetastaseerde setting die op T-cel checkpoint-remmer gebaseerde therapie omvatte.
      • Heb geen eerdere MEK-remmertherapie gekregen.

   5. Cohort 5: Patiënten met KRAS G12C-mutant NSCLC

      • Pathologisch bevestigde NSCLC met een gedocumenteerde mutatie in KRAS G12C.
      • Minstens 1 eerdere regel maar niet meer dan 3 eerdere lijnen systemische therapie ontvangen in de gevorderde of gemetastaseerde setting.
      • Niet eerder sotorasib of andere KRAS G12C-remmertherapie hebben gekregen.
4. Moet een nieuwe tumorbiopsie leveren van een primaire of gemetastaseerde kankerlaesie die kan worden gebiopteerd met een aanvaardbaar risico zoals bepaald door de onderzoeker, en een archiefmonster van tumorweefsel, indien beschikbaar. Als een nieuwe tumorbiopsie niet mogelijk is, moet een archiefmonster van tumorweefsel worden verstrekt.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 0 tot 2 (dosisescalatie) of 0 tot 1 (dosisuitbreiding) bij screening
6. Adequate orgaanfunctie en beenmergfunctie.
7. Als een vrouw die zwanger kan worden een negatieve zwangerschapstest moet hebben voordat ze zich inschrijft en akkoord gaat met het volgen van de anticonceptie-eisen.
8. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen de anticonceptie-eisen te volgen.
9. Moet ondertekende toestemming geven om deel te nemen aan de studie en is bereid om te voldoen aan studiespecifieke procedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Mag het volgende niet hebben ontvangen binnen de gespecificeerde tijdsperioden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

   1. Eerdere therapieën (antikanker of therapieën die om andere redenen worden gegeven) waarvan bekend is dat ze sterke of matige remmers of inductoren zijn van CYP3A4 of P-gp, waaronder bepaalde kruidengeneesmiddelen (bijv. sint-janskruid): 14 dagen of 5x de halfwaardetijd van de medicatie (afhankelijk van welke langer is)
   2. Alle andere eerdere antikankertherapieën of elke therapie die in onderzoek is voor de toestand van de deelnemer met een bekend veiligheids- en farmacokinetisch profiel: 14 dagen of 5× de halfwaardetijd van de medicatie (afhankelijk van welke korter is)
   3. Onderzoekstherapieën met onbekende veiligheid en PK-profiel: 28 dagen. Als er voldoende gegevens zijn over de onderzoekstherapie om het risico voor drug.-drug interacties en late toxiciteiten van eerdere therapie zo laag zijn, kan de medische monitor van de sponsor een kortere wash-out van 14 dagen goedkeuren
   4. Grapefruit of grapefruitsap: 14 dagen
2. Niet hersteld zijn van alle toxiciteiten van eerdere therapie volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) van het National Cancer Institute.
3. Symptomatische metastasen van het centraal zenuwstelsel (CZS) of aanwezigheid van leptomeningeale ziekte Let op: Een deelnemer met eerder behandelde hersenmetastasen mag deelnemen mits deze stabiel zijn.
4. New York Heart Association Klasse III of IV hartziekte, actieve ischemie of enige andere ongecontroleerde hartaandoening zoals angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen die therapie vereisen, ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van studiegeneesmiddel.
5. Verlenging van het QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) op basis van herhaalde demonstratie van QTcF >450 ms bij mannen of >470 ms bij vrouwen bij screening, of voorgeschiedenis van lang QT-syndroom.
6. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% bij screening
7. Systemische arteriële trombotische of embolische voorvallen
8. Systemische veneuze trombotische gebeurtenissen
9. Malabsorptiesyndroom
10. Botziekte die voortdurende behandeling vereist of behandeling nodig heeft gehad.
11. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Alle chirurgische wonden moeten genezen zijn en vrij van infectie of dehiscentie vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Alle andere klinisch significante comorbiditeiten.
13. Voor deelnemers die een combinatie van DCC-3116 en trametinib of een combinatie van DCC-3116 en binimetinib kregen: eerdere behandeling met trametinib of binimetinib die resulteerde in stopzetting van de behandeling vanwege onverdraagbaarheid als gevolg van een bijwerking die werd beschouwd als gerelateerd aan trametinib of binimetinib.
14. Voor deelnemers die de combinatie DCC-3116 en sotorasib kregen in dosisescalatie deel 1: eerdere behandeling met sotorasib die resulteerde in stopzetting van de behandeling vanwege onverdraagbaarheid als gevolg van een bijwerking (AE) die werd beschouwd als gerelateerd aan sotorasib.
15. Voor deelnemers die een combinatie van DCC-3116 en sotorasib krijgen: gebruik van protonpompremmers (PPI's) en H2-receptorantagonisten die 3 dagen voor aanvang van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel niet kunnen worden stopgezet.
16. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van de geneesmiddelen in onderzoek.

17. Bekend humaan immunodeficiëntievirus, tenzij aan de volgende vereisten wordt voldaan:

    1. CD4-telling >350/µL
    2. Geen AIDS-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden
    3. Stabiel antiretroviraal regime met medicijnen die niet verboden zijn door het protocol gedurende ten minste 4 weken met een hiv-virale belasting van minder dan 400 kopieën/ml voorafgaand aan inschrijving.
18. Bekende actieve hepatitis B, actieve hepatitis C infectie of als de deelnemer medicijnen gebruikt die volgens het protocol verboden zijn.
19. Als het een vrouw is, is de deelnemer zwanger of geeft borstvoeding.
20. Doorlopende deelname aan een interventioneel onderzoek.