Um estudo de fase 1/2 de DCC-3116 em pacientes com tumores sólidos mutantes da via MAPK

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino ≥18 anos de idade

2. Fase de Escalonamento de Dose (Parte 1):

   1. Os participantes devem ter um diagnóstico patologicamente confirmado de tumor sólido avançado ou metastático com mutações RAS, NF1 ou RAF documentadas. Um relatório de patologia molecular documentando o estado mutacional de RAS, NF1 ou RAF deve estar disponível.

   2. Progrediu apesar das terapias padrão e recebeu pelo menos 1 linha anterior de terapia anticancerígena.

      • Os participantes com uma mutação documentada em BRAF V600E ou V600K devem ter recebido tratamentos aprovados conhecidos por fornecer benefícios clínicos antes da entrada no estudo.
   3. Os participantes inscritos na coorte DCC-3116 e sotorasib (Coorte D) devem ter uma mutação KRAS G12C.

3. Fase de Expansão da Dose (Parte 2):

   1. Coorte 1: Pacientes com Adenocarcinoma Ductal Pancreático (PDAC).

      • PDAC confirmado patologicamente com uma mutação documentada em KRAS.
      • Recebeu apenas 1 linha anterior de terapia sistêmica no cenário avançado ou metastático.

   2. Coorte 2: Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)

      • NSCLC confirmado patologicamente com uma mutação documentada em KRAS, NRAS, NF1 ou BRAF.
      • Recebeu pelo menos 2 linhas anteriores, mas não mais do que 4 linhas anteriores de terapia sistêmica no cenário avançado ou metastático.

   3. Coorte 3: Pacientes com Câncer Colorretal (CRC)

      • CRC confirmado patologicamente com uma mutação documentada em KRAS, NRAS, NF1 ou BRAF.
      • Recebeu pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica no cenário avançado ou metastático.

   4. Coorte 4: Pacientes com Melanoma

      • Melanoma confirmado patologicamente com uma mutação documentada no NRAS.
      • Recebeu pelo menos 1, mas não mais do que 2 linhas anteriores de terapia sistêmica no cenário avançado ou metastático que incluiu terapia baseada em inibidor de checkpoint de células T.
      • Não receberam terapia anterior com inibidor de MEK.

   5. Coorte 5: Pacientes com NSCLC mutante KRAS G12C

      • NSCLC confirmado patologicamente com uma mutação documentada em KRAS G12C.
      • Recebeu pelo menos 1 linha anterior, mas não mais do que 3 linhas anteriores de terapia sistêmica no cenário avançado ou metastático.
      • Não receberam sotorasibe ou outra terapia com inibidor de KRAS G12C.
4. Deve fornecer uma biópsia de tumor recente de uma lesão de câncer primário ou metastático que pode ser biopsiada com risco aceitável, conforme determinado pelo investigador, e uma amostra de tecido tumoral de arquivo, se disponível. Se uma biópsia de tumor recente não for possível, uma amostra de tecido tumoral de arquivo deve ser fornecida.
5. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 (aumento de dose) ou 0 a 1 (expansão de dose) na triagem
6. Função adequada dos órgãos e função da medula óssea.
7. Se uma mulher com potencial para engravidar tiver um teste de gravidez negativo antes da inscrição e concordar em seguir os requisitos de contracepção.
8. Os participantes do sexo masculino devem concordar em seguir os requisitos de contracepção.
9. Deve fornecer consentimento assinado para participar do estudo e está disposto a cumprir os procedimentos específicos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Não deve ter recebido o seguinte dentro dos períodos de tempo especificados antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   1. Terapias anteriores (anticancerígenas ou terapias administradas por outros motivos) que são inibidores ou indutores fortes ou moderados conhecidos de CYP3A4 ou P-gp, incluindo certos medicamentos fitoterápicos (por exemplo, erva de São João): 14 dias ou 5 vezes a meia-vida do medicamento (o que for mais longo)
   2. Todas as outras terapias anticancerígenas anteriores ou qualquer terapia em investigação para a condição do participante com segurança conhecida e perfil farmacocinético: 14 dias ou 5 vezes a meia-vida do medicamento (o que for menor)
   3. Terapias em investigação com segurança desconhecida e perfil farmacocinético: 28 dias. Se houver dados suficientes sobre a terapia experimental para avaliar o risco de droga. interações e toxicidades tardias da terapia anterior tão baixas, o Monitor Médico do Patrocinador pode aprovar um washout mais curto de 14 dias
   4. Toranja ou suco de toranja: 14 dias
2. Não se recuperou de todas as toxicidades da terapia anterior de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).
3. Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou presença de doença leptomeníngea Nota: Um participante com metástases cerebrais previamente tratadas pode participar desde que estejam estáveis.
4. Doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, isquemia ativa ou qualquer outra condição cardíaca não controlada, como angina pectoris, arritmia cardíaca clinicamente significativa que requer terapia, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose da droga do estudo.
5. Prolongamento do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) com base na demonstração repetida de QTcF >450 ms em homens ou >470 ms em mulheres na triagem ou história de síndrome de QT longo.
6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50% na triagem
7. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais sistêmicos
8. Eventos trombóticos venosos sistêmicos
9. Síndrome de má absorção
10. Doença óssea que requer tratamento contínuo ou requer tratamento.
11. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Todas as feridas cirúrgicas devem estar cicatrizadas e livres de infecção ou deiscência antes da primeira dose do medicamento do estudo.
12. Quaisquer outras comorbidades clinicamente significativas.
13. Para participantes recebendo combinação DCC-3116 e trametinibe ou combinação DCC-3116 e binimetinibe: tratamento anterior com trametinibe ou binimetinibe que resultou na descontinuação do tratamento devido à intolerabilidade como resultado de um evento adverso (EA) que foi considerado relacionado ao trametinibe ou binimetinibe.
14. Para participantes que receberam a combinação DCC-3116 e sotorasibe na Escala de Dose Parte 1: tratamento anterior com sotorasibe que resultou na descontinuação do tratamento devido à intolerabilidade como resultado de um evento adverso (EA) que foi considerado relacionado ao sotorasibe.
15. Para participantes recebendo combinação de DCC-3116 e sotorasibe: Uso de inibidores da bomba de prótons (IBPs) e antagonistas do receptor H2 que não podem ser descontinuados 3 dias antes do início da administração do medicamento em estudo.
16. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente dos medicamentos em investigação.

17. Vírus da imunodeficiência humana conhecido, a menos que os seguintes requisitos sejam atendidos:

    1. contagem de CD4 >350/µL
    2. Nenhuma infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses
    3. Regime anti-retroviral estável com medicamentos não proibidos pelo protocolo por pelo menos 4 semanas com carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL antes da inscrição.
18. Hepatite B ativa conhecida, infecção ativa por hepatite C ou se o participante estiver tomando medicamentos proibidos pelo protocolo.
19. Se for do sexo feminino, a participante está grávida ou amamentando.
20. Participação em curso em um estudo intervencional.