Eine Phase-1/2-Studie mit DCC-3116 bei Patienten mit MAPK-Signalweg-mutierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer ≥18 Jahre alt

2. Dosiseskalationsphase (Teil 1):

   1. Die Teilnehmer müssen eine pathologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumors mit einer dokumentierten RAS-, NF1- oder RAF-Mutation haben. Ein molekularpathologischer Bericht, der den Mutationsstatus von RAS, NF1 oder RAF dokumentiert, muss verfügbar sein.

   2. Progression trotz Standardtherapien und mindestens 1 vorangegangene Antikrebstherapie.

      • Teilnehmer mit einer dokumentierten Mutation in BRAF V600E oder V600K müssen vor Studieneintritt zugelassene Behandlungen erhalten haben, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten.
   3. Teilnehmer, die in die Kohorte DCC-3116 und Sotorasib (Kohorte D) eingeschrieben sind, müssen eine KRAS G12C-Mutation aufweisen.

3. Dosisexpansionsphase (Teil 2):

   1. Kohorte 1: Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC).

      • Pathologisch bestätigter PDAC mit einer dokumentierten Mutation in KRAS.
      • Erhielt nur 1 vorherige Linie einer systemischen Therapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting.

   2. Kohorte 2: Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

      • Pathologisch bestätigtes NSCLC mit einer dokumentierten Mutation in KRAS, NRAS, NF1 oder BRAF.
      • Erhielt mindestens 2 vorherige Linien, aber nicht mehr als 4 vorherige Linien einer systemischen Therapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting.

   3. Kohorte 3: Patienten mit Darmkrebs (CRC)

      • Pathologisch bestätigtes CRC mit einer dokumentierten Mutation in KRAS, NRAS, NF1 oder BRAF.
      • Erhielt mindestens 2 vorherige systemische Therapielinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting.

   4. Kohorte 4: Patienten mit Melanom

      • Pathologisch bestätigtes Melanom mit einer dokumentierten Mutation in NRAS.
      • Erhielt mindestens 1, aber nicht mehr als 2 vorherige systemische Therapielinien in der fortgeschrittenen oder metastasierten Umgebung, die eine auf T-Zell-Checkpoint-Inhibitoren basierende Therapie umfassten.
      • Keine vorherige Therapie mit MEK-Inhibitoren erhalten haben.

   5. Kohorte 5: Patienten mit NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation

      • Pathologisch bestätigter NSCLC mit einer dokumentierten Mutation in KRAS G12C.
      • Erhielt mindestens 1 vorherige Linie, aber nicht mehr als 3 vorherige Linien einer systemischen Therapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting.
      • Sie haben zuvor keine Therapie mit Sotorasib oder einem anderen KRAS G12C-Inhibitor erhalten.
4. Muss eine frische Tumorbiopsie aus einer primären oder metastasierten Krebsläsion bereitstellen, die mit einem akzeptablen Risiko biopsiert werden kann, wie vom Ermittler festgelegt, und eine archivierte Tumorgewebeprobe, falls verfügbar. Wenn eine frische Tumorbiopsie nicht möglich ist, muss eine archivierte Tumorgewebeprobe bereitgestellt werden.
5. ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 bis 2 (Dosiseskalation) oder 0 bis 1 (Dosisexpansion) beim Screening
6. Ausreichende Organfunktion und Knochenmarkfunktion.
7. Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären muss, die Verhütungsvorschriften einzuhalten.
8. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, die Verhütungsvorschriften einzuhalten.
9. Muss eine unterschriebene Zustimmung zur Teilnahme an der Studie geben und ist bereit, studienspezifische Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Darf Folgendes nicht innerhalb der angegebenen Zeiträume vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten haben:

   1. Frühere Therapien (Antikrebs- oder Therapien aus anderen Gründen), die bekanntermaßen starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder P-gp sind, einschließlich bestimmter pflanzlicher Medikamente (z. B. Johanniskraut): 14 Tage oder 5-fache Halbwertszeit der Medikamente (je nachdem, was länger ist)
   2. Alle anderen früheren Krebstherapien oder jede Therapie, die für den Zustand des Teilnehmers untersucht wird, mit einem bekannten Sicherheits- und PK-Profil: 14 Tage oder 5-mal die Halbwertszeit des Medikaments (je nachdem, was kürzer ist)
   3. Prüftherapien mit unbekanntem Sicherheits- und PK-Profil: 28 Tage. Wenn genügend Daten über die Prüftherapie vorliegen, um das Risiko für das Medikament abzuschätzen Wechselwirkungen und späte Toxizitäten früherer Therapien gering sind, kann der medizinische Monitor des Sponsors eine kürzere Auswaschzeit von 14 Tagen genehmigen
   4. Grapefruit oder Grapefruitsaft: 14 Tage
2. sich nicht von allen Toxizitäten einer vorherigen Therapie gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute erholt haben.
3. Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder Vorliegen einer leptomeningealen Erkrankung Hinweis: Ein Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen kann teilnehmen, sofern diese stabil sind.
4. Herzerkrankungen der New York Heart Association Klasse III oder IV, aktive Ischämie oder andere unkontrollierte Herzerkrankungen wie Angina pectoris, klinisch signifikante therapiebedürftige Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
5. Verlängerung des QT-Intervalls, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF), basierend auf wiederholtem Nachweis von QTcF > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen beim Screening oder Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms.
6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % beim Screening
7. Systemische arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse
8. Systemische venöse thrombotische Ereignisse
9. Malabsorptionssyndrom
10. Knochenerkrankung, die einer laufenden Behandlung bedarf oder behandlungsbedürftig war.
11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Alle Operationswunden müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verheilt und frei von Infektionen oder Dehiszenzen sein.
12. Alle anderen klinisch signifikanten Komorbiditäten.
13. Für Teilnehmer, die eine Kombination aus DCC-3116 und Trametinib oder eine Kombination aus DCC-3116 und Binimetinib erhalten: vorherige Behandlung mit Trametinib oder Binimetinib, die zu einem Abbruch der Behandlung aufgrund von Unverträglichkeit aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (AE) führte, das als mit Trametinib oder Binimetinib zusammenhängend angesehen wurde.
14. Für Teilnehmer, die in Dosiseskalation Teil 1 eine Kombination aus DCC-3116 und Sotorasib erhalten: vorherige Behandlung mit Sotorasib, die zu einem Abbruch der Behandlung aufgrund von Unverträglichkeit aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (AE) führte, das als mit Sotorasib zusammenhängend angesehen wurde.
15. Für Teilnehmer, die eine Kombination aus DCC-3116 und Sotorasib erhalten: Verwendung von Protonenpumpenhemmern (PPIs) und H2-Rezeptorantagonisten, die 3 Tage vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments nicht abgesetzt werden können.
16. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Prüfpräparate.

17. Bekanntes humanes Immundefizienzvirus, es sei denn, die folgenden Anforderungen sind erfüllt:

    1. CD4-Zahl > 350/µl
    2. Keine AIDS-definierende opportunistische Infektion in den letzten 12 Monaten
    3. Stabiles antiretrovirales Regime mit Medikamenten, die nicht durch das Protokoll für mindestens 4 Wochen mit einer HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml vor der Registrierung verboten sind.
18. Bekannte aktive Hepatitis B, aktive Hepatitis C-Infektion oder wenn der Teilnehmer Medikamente einnimmt, die laut Protokoll verboten sind.
19. Bei Frauen ist die Teilnehmerin schwanger oder stillt.
20. Laufende Teilnahme an einer Interventionsstudie.