En fase 1/2-studie av DCC-3116 hos pasienter med MAPK Pathway Mutant Solid Tumors

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige deltakere ≥18 år

2. Doseeskaleringsfase (del 1):

   1. Deltakerne må ha en patologisk bekreftet diagnose av en avansert eller metastatisk solid tumor med dokumenterte RAS-, NF1- eller RAF-mutasjoner. En molekylær patologirapport som dokumenterer mutasjonsstatus for RAS, NF1 eller RAF må være tilgjengelig.

   2. Progredierte til tross for standardbehandlinger, og mottok minst 1 tidligere linje med kreftbehandling.

      • Deltakere med dokumentert mutasjon i BRAF V600E eller V600K må ha mottatt godkjente behandlinger som er kjent for å gi klinisk fordel før studiestart.
   3. Deltakere som er registrert i DCC-3116 og sotorasib-kohorten (Kohort D) må ha en KRAS G12C-mutasjon.

3. Doseutvidelsesfase (del 2):

   1. Kohort 1: Pasienter med bukspyttkjertelen duktalt adenokarsinom (PDAC).

      • Patologisk bekreftet PDAC med dokumentert mutasjon i KRAS.
      • Fikk kun 1 tidligere linje med systemisk terapi i avansert eller metastatisk setting.

   2. Kohort 2: Pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

      • Patologisk bekreftet NSCLC med en dokumentert mutasjon i KRAS, NRAS, NF1 eller BRAF.
      • Mottatt minst 2 tidligere linjer, men ikke mer enn 4 tidligere linjer med systemisk terapi i avansert eller metastatisk setting.

   3. Kohort 3: Pasienter med tykktarmskreft (CRC)

      • Patologisk bekreftet CRC med en dokumentert mutasjon i KRAS, NRAS, NF1 eller BRAF.
      • Mottatt minst 2 tidligere linjer med systemisk terapi i avansert eller metastatisk setting.

   4. Kohort 4: Pasienter med melanom

      • Patologisk bekreftet melanom med dokumentert mutasjon i NRAS.
      • Mottatt minst 1 men ikke mer enn 2 tidligere linjer med systemisk terapi i avansert eller metastatisk setting som inkluderte T-cellesjekkpunkthemmerbasert terapi.
      • Har ikke mottatt MEK-hemmerbehandling tidligere.

   5. Kohort 5: Pasienter med KRAS G12C mutant NSCLC

      • Patologisk bekreftet NSCLC med en dokumentert mutasjon i KRAS G12C.
      • Mottok minst 1 tidligere linje, men ikke mer enn 3 tidligere linjer med systemisk terapi i avansert eller metastatisk setting.
      • Har ikke tidligere mottatt behandling med sotorasib eller annen KRAS G12C-hemmer.
4. Må gi en ny tumorbiopsi fra en primær eller metastatisk kreftlesjon som kan biopsieres med akseptabel risiko som bestemt av etterforskeren, og en arkivert tumorvevsprøve, hvis tilgjengelig. Hvis en ny tumorbiopsi ikke er mulig, må en arkivert tumorvevsprøve leveres.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0 til 2 (doseeskalering) eller 0 til 1 (doseutvidelse) ved screening
6. Tilstrekkelig organfunksjon og benmargsfunksjon.
7. Hvis en kvinne i fertil alder må ha en negativ graviditetstest før påmelding og samtykke i å følge prevensjonskravene.
8. Mannlige deltakere må godta å følge prevensjonskravene.
9. Må gi signert samtykke for å delta i studien og er villig til å følge studiespesifikke prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Må ikke ha mottatt følgende innen de angitte tidsperiodene før den første dosen av studiemedikamentet:

   1. Tidligere terapier (antikreft eller terapier gitt av andre grunner) som er kjente sterke eller moderate hemmere eller indusere av CYP3A4 eller P-gp, inkludert visse urtemedisiner (f.eks. johannesurt): 14 dager eller 5× halveringstiden til medisiner (det som er lengst)
   2. Alle andre tidligere kreftbehandlinger eller terapi som er undersøkende for deltakerens tilstand med en kjent sikkerhets- og PK-profil: 14 dager eller 5× halveringstiden til medisinen (den som er kortest)
   3. Utredningsterapier med ukjent sikkerhet og PK-profil: 28 dager. Hvis det er nok data om undersøkelsesbehandlingen til å vurdere risikoen for medikament.-medikament interaksjoner og sen toksisitet av tidligere behandling så lav, kan sponsorens medisinske monitor godkjenne en kortere utvasking på 14 dager
   4. Grapefrukt eller grapefruktjuice: 14 dager
2. Har ikke kommet seg etter all toksisitet fra tidligere behandling i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).
3. Symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller tilstedeværelse av leptomeningeal sykdom Merk: En deltaker med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile.
4. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, aktiv iskemi eller annen ukontrollert hjertetilstand som angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi som krever behandling, ukontrollert hypertensjon, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose av studiemedisin.
5. Forlengelse av QT-intervallet korrigert med Fridericias formel (QTcF) basert på gjentatt demonstrasjon av QTcF >450 ms hos menn eller >470 ms hos kvinner ved screening, eller historie med langt QT-syndrom.
6. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % ved screening
7. Systemiske arterielle trombotiske eller emboliske hendelser
8. Systemiske venøse trombotiske hendelser
9. Malabsorpsjonssyndrom
10. Beinsykdom som krever pågående behandling eller har krevd behandling.
11. Større operasjon innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet. Alle operasjonssår må leges og fri for infeksjon eller dehiscens før første dose av studiemedikamentet.
12. Eventuelle andre klinisk signifikante komorbiditeter.
13. For deltakere som får DCC-3116 og trametinib kombinasjon eller DCC-3116 og binimetinib kombinasjon: tidligere behandling med trametinib eller binimetinib som resulterte i seponering av behandlingen på grunn av intoleranse som følge av en bivirkning (AE) som ble ansett relatert til trametinib eller binimetinib.
14. For deltakere som fikk DCC-3116 og sotorasib-kombinasjon i doseeskalering del 1: tidligere behandling med sotorasib som resulterte i behandlingsavbrudd på grunn av intoleranse som følge av en bivirkning (AE) som ble ansett som relatert til sotorasib.
15. For deltakere som får DCC-3116 og sotorasib-kombinasjon: Bruk av protonpumpehemmere (PPI) og H2-reseptorantagonister som ikke kan seponeres 3 dager før start av studielegemiddeladministrasjon.
16. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent av legemiddelproduktene.

17. Kjent humant immunsviktvirus med mindre følgende krav er oppfylt:

    1. CD4-tall >350/µL
    2. Ingen AIDS-definerende opportunistisk infeksjon de siste 12 månedene
    3. Stabilt antiretroviralt regime med medisiner som ikke er forbudt i henhold til protokollen i minst 4 uker med HIV-virusmengde mindre enn 400 kopier/ml før påmelding.
18. Kjent aktiv hepatitt B, aktiv hepatitt C-infeksjon eller hvis deltakeren tar medisiner som er forbudt i henhold til protokollen.
19. Hvis hun er kvinne, er deltakeren gravid eller ammer.
20. Pågående deltakelse i en intervensjonsstudie.