Uno studio di fase 1/2 di DCC-3116 in pazienti con tumori solidi mutanti del percorso MAPK

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni

2. Fase di aumento della dose (parte 1):

   1. I partecipanti devono avere una diagnosi patologicamente confermata di un tumore solido avanzato o metastatico con mutazioni RAS, NF1 o RAF documentate. Deve essere disponibile un rapporto di patologia molecolare che documenti lo stato mutazionale di RAS, NF1 o RAF.

   2. È progredito nonostante le terapie standard e ha ricevuto almeno 1 linea precedente di terapia antitumorale.

      • I partecipanti con una mutazione documentata in BRAF V600E o V600K devono aver ricevuto trattamenti approvati noti per fornire benefici clinici prima dell'ingresso nello studio.
   3. I partecipanti arruolati nella coorte DCC-3116 e sotorasib (Coorte D) devono avere una mutazione KRAS G12C.

3. Fase di espansione della dose (Parte 2):

   1. Coorte 1: pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC).

      • PDAC patologicamente confermato con una mutazione documentata in KRAS.
      • - Ricevuto solo 1 linea precedente di terapia sistemica nel setting avanzato o metastatico.

   2. Coorte 2: pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

      • NSCLC patologicamente confermato con una mutazione documentata in KRAS, NRAS, NF1 o BRAF.
      • - Ricevuto almeno 2 linee precedenti ma non più di 4 linee precedenti di terapia sistemica in ambito avanzato o metastatico.

   3. Coorte 3: Pazienti con cancro colorettale (CRC)

      • CRC patologicamente confermato con una mutazione documentata in KRAS, NRAS, NF1 o BRAF.
      • - Ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia sistemica in ambito avanzato o metastatico.

   4. Coorte 4: pazienti con melanoma

      • Melanoma patologicamente confermato con una mutazione documentata in NRAS.
      • - Ricevuto almeno 1 ma non più di 2 linee precedenti di terapia sistemica nell'impostazione avanzata o metastatica che includeva la terapia basata sull'inibitore del checkpoint delle cellule T.
      • Non hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori di MEK.

   5. Coorte 5: pazienti con NSCLC mutante KRAS G12C

      • NSCLC patologicamente confermato con una mutazione documentata in KRAS G12C.
      • - Ricevuto almeno 1 linea precedente ma non più di 3 linee precedenti di terapia sistemica in ambito avanzato o metastatico.
      • Non hanno ricevuto una precedente terapia con sotorasib o altri inibitori di KRAS G12C.
4. Deve fornire una nuova biopsia tumorale da una lesione tumorale primaria o metastatica che può essere sottoposta a biopsia con un rischio accettabile come determinato dallo sperimentatore e un campione di tessuto tumorale d'archivio, se disponibile. Se non è possibile eseguire una nuova biopsia tumorale, è necessario fornire un campione di tessuto tumorale archiviato.
5. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2 (aumento della dose) o da 0 a 1 (espansione della dose) allo screening
6. Adeguata funzionalità degli organi e funzionalità del midollo osseo.
7. Se una donna in età fertile deve avere un test di gravidanza negativo prima dell'arruolamento e accettare di seguire i requisiti di contraccezione.
8. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di seguire i requisiti di contraccezione.
9. Deve fornire il consenso firmato per partecipare allo studio ed è disposto a rispettare le procedure specifiche dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Non deve aver ricevuto quanto segue entro i periodi di tempo specificati prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   1. Terapie precedenti (antitumorali o terapie somministrate per altri motivi) che sono noti inibitori o induttori forti o moderati del CYP3A4 o della P-gp, compresi alcuni farmaci erboristici (p. es., l'erba di San Giovanni): 14 giorni o 5 volte l'emivita del farmaci (qualunque sia più lungo)
   2. Tutte le altre terapie antitumorali precedenti o qualsiasi terapia sperimentale per le condizioni del partecipante con un profilo PK e di sicurezza noto: 14 giorni o 5 volte l'emivita del farmaco (qualunque sia più breve)
   3. Terapie sperimentali con sicurezza e profilo PK sconosciuti: 28 giorni. Se ci sono dati sufficienti sulla terapia sperimentale per valutare il rischio per droga.-droga le interazioni e le tossicità tardive della terapia precedente sono basse, il monitor medico dello sponsor può approvare un periodo di sospensione più breve di 14 giorni
   4. Pompelmo o succo di pompelmo: 14 giorni
2. Non essersi ripresi da tutte le tossicità della terapia precedente secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE).
3. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o presenza di malattia leptomeningea Nota: un partecipante con metastasi cerebrali precedentemente trattate può partecipare a condizione che siano stabili.
4. Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, ischemia attiva o qualsiasi altra condizione cardiaca non controllata come angina pectoris, aritmia cardiaca clinicamente significativa che richieda terapia, ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
5. Prolungamento dell'intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) basato sulla dimostrazione ripetuta di QTcF >450 ms nei maschi o >470 ms nelle femmine allo screening, o storia di sindrome del QT lungo.
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% allo screening
7. Eventi trombotici o embolici arteriosi sistemici
8. Eventi trombotici venosi sistemici
9. Sindrome da malassorbimento
10. Malattia ossea che richiede un trattamento in corso o ha richiesto un trattamento.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Tutte le ferite chirurgiche devono essere guarite e prive di infezione o deiscenza prima della prima dose del farmaco in studio.
12. Qualsiasi altra comorbilità clinicamente significativa.
13. Per i partecipanti che hanno ricevuto la combinazione DCC-3116 e trametinib o la combinazione DCC-3116 e binimetinib: trattamento precedente con trametinib o binimetinib che ha comportato l'interruzione del trattamento a causa di intollerabilità a seguito di un evento avverso (AE) considerato correlato a trametinib o binimetinib.
14. Per i partecipanti che hanno ricevuto la combinazione DCC-3116 e sotorasib in Dose Escalation Parte 1: trattamento precedente con sotorasib che ha comportato l'interruzione del trattamento a causa di intollerabilità a seguito di un evento avverso (AE) considerato correlato a sotorasib.
15. Per i partecipanti che ricevono la combinazione DCC-3116 e sotorasib: Uso di inibitori della pompa protonica (PPI) e antagonisti del recettore H2 che non possono essere interrotti 3 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
16. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente dei prodotti farmaceutici sperimentali.

17. Virus dell'immunodeficienza umana noto a meno che non siano soddisfatti i seguenti requisiti:

    1. Conta CD4 >350/µL
    2. Nessuna infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi
    3. Regime antiretrovirale stabile con farmaci non proibiti dal protocollo per almeno 4 settimane con carica virale HIV inferiore a 400 copie/mL prima dell'arruolamento.
18. Epatite B attiva nota, infezione da epatite C attiva o se il partecipante sta assumendo farmaci vietati dal protocollo.
19. Se femmina, il partecipante è in gravidanza o in allattamento.
20. Partecipazione continua a uno studio interventistico.