Une étude de phase 1/2 du DCC-3116 chez des patients atteints de tumeurs solides mutantes de la voie MAPK

Critère d'intégration:

1. Participants masculins ou féminins ≥18 ans

2. Phase d'escalade de dose (Partie 1) :

   1. Les participants doivent avoir un diagnostic pathologiquement confirmé d'une tumeur solide avancée ou métastatique avec des mutations RAS, NF1 ou RAF documentées. Un rapport de pathologie moléculaire documentant le statut mutationnel de RAS, NF1 ou RAF doit être disponible.

   2. A progressé malgré les traitements standards et a reçu au moins 1 traitement anticancéreux antérieur.

      • Les participants présentant une mutation documentée dans BRAF V600E ou V600K doivent avoir reçu des traitements approuvés connus pour apporter un bénéfice clinique avant l'entrée à l'étude.
   3. Les participants inscrits dans la cohorte DCC-3116 et sotorasib (cohorte D) doivent avoir une mutation KRAS G12C.

3. Phase d'expansion de la dose (Partie 2) :

   1. Cohorte 1 : Patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC).

      • PDAC confirmé pathologiquement avec une mutation documentée dans KRAS.
      • N'a reçu qu'une seule ligne antérieure de traitement systémique dans le cadre avancé ou métastatique.

   2. Cohorte 2 : Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)

      • NSCLC pathologiquement confirmé avec une mutation documentée dans KRAS, NRAS, NF1 ou BRAF.
      • A reçu au moins 2 lignes antérieures mais pas plus de 4 lignes antérieures de thérapie systémique dans le cadre avancé ou métastatique.

   3. Cohorte 3 : Patients atteints d'un cancer colorectal (CCR)

      • CCR confirmé pathologiquement avec une mutation documentée dans KRAS, NRAS, NF1 ou BRAF.
      • A reçu au moins 2 lignes antérieures de thérapie systémique dans le cadre avancé ou métastatique.

   4. Cohorte 4 : Patients atteints de mélanome

      • Mélanome pathologiquement confirmé avec une mutation documentée dans NRAS.
      • A reçu au moins 1 mais pas plus de 2 lignes antérieures de traitement systémique dans le cadre avancé ou métastatique qui comprenait un traitement à base d'inhibiteurs de point de contrôle des lymphocytes T.
      • N'ont pas reçu de traitement antérieur par un inhibiteur de MEK.

   5. Cohorte 5 : Patients atteints d'un CBNPC mutant KRAS G12C

      • NSCLC confirmé pathologiquement avec une mutation documentée dans KRAS G12C.
      • A reçu au moins 1 ligne antérieure mais pas plus de 3 lignes antérieures de traitement systémique dans le cadre avancé ou métastatique.
      • N'ont pas reçu de sotorasib ou d'un autre traitement par inhibiteur de KRAS G12C.
4. Doit fournir une biopsie tumorale fraîche d'une lésion cancéreuse primaire ou métastatique qui peut être biopsiée avec un risque acceptable tel que déterminé par l'investigateur, et un échantillon de tissu tumoral d'archive, si disponible. Si une biopsie tumorale fraîche n'est pas possible, un échantillon de tissu tumoral d'archive doit être fourni.
5. Score de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (augmentation de la dose) ou de 0 à 1 (extension de la dose) lors du dépistage
6. Fonction adéquate des organes et fonction de la moelle osseuse.
7. Si une femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse négatif avant l'inscription et accepter de suivre les exigences en matière de contraception.
8. Les participants masculins doivent accepter de suivre les exigences en matière de contraception.
9. Doit fournir un consentement signé pour participer à l'étude et est disposé à se conformer aux procédures spécifiques à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Ne doit pas avoir reçu ce qui suit dans les délais spécifiés avant la première dose du médicament à l'étude :

   1. Traitements antérieurs (anticancéreux ou traitements administrés pour d'autres raisons) qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés connus du CYP3A4 ou de la P-gp, y compris certains médicaments à base de plantes (par exemple, le millepertuis) : 14 jours ou 5 × la demi-vie du médicament (selon la durée la plus longue)
   2. Toutes les autres thérapies anticancéreuses antérieures ou toute thérapie expérimentale pour l'état du participant avec un profil d'innocuité et PK connu : 14 jours ou 5 × la demi-vie du médicament (selon la plus courte)
   3. Thérapies expérimentales dont l'innocuité et le profil pharmacocinétique sont inconnus : 28 jours. S'il existe suffisamment de données sur le traitement expérimental pour évaluer le risque de médicament.-médicament interactions et toxicités tardives d'un traitement antérieur aussi faibles, le moniteur médical du promoteur peut approuver un sevrage plus court de 14 jours
   4. Pamplemousse ou jus de pamplemousse : 14 jours
2. N'ont pas récupéré de toutes les toxicités d'un traitement antérieur selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE).
3. Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou présence d'une maladie leptoméningée Remarque : Un participant avec des métastases cérébrales déjà traitées peut participer à condition qu'elles soient stables.
4. Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, ischémie active ou toute autre affection cardiaque non contrôlée telle que l'angine de poitrine, une arythmie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
5. Allongement de l'intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) basée sur la démonstration répétée de QTcF > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes lors du dépistage, ou antécédents de syndrome du QT long.
6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % au dépistage
7. Événements thrombotiques ou emboliques artériels systémiques
8. Événements thrombotiques veineux systémiques
9. Syndrome de malabsorption
10. Maladie osseuse nécessitant un traitement continu ou ayant nécessité un traitement.
11. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Toutes les plaies chirurgicales doivent être cicatrisées et exemptes d'infection ou de déhiscence avant la première dose du médicament à l'étude.
12. Toute autre comorbidité cliniquement significative.
13. Pour les participants recevant l'association DCC-3116 et trametinib ou l'association DCC-3116 et binimetinib : traitement antérieur par trametinib ou binimetinib ayant entraîné l'arrêt du traitement en raison d'une intolérance à la suite d'un événement indésirable (EI) considéré comme lié au trametinib ou au binimetinib.
14. Pour les participants recevant l'association DCC-3116 et sotorasib dans la partie 1 de l'escalade de dose : traitement antérieur par sotorasib ayant entraîné l'arrêt du traitement en raison d'une intolérance à la suite d'un événement indésirable (EI) considéré comme lié au sotorasib.
15. Pour les participants recevant l'association DCC-3116 et sotorasib : utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et d'antagonistes des récepteurs H2 qui ne peuvent pas être interrompus 3 jours avant le début de l'administration du médicament à l'étude.
16. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants des produits pharmaceutiques expérimentaux.

17. Virus de l'immunodéficience humaine connu, sauf si les conditions suivantes sont remplies :

    1. Nombre de CD4 > 350/µL
    2. Aucune infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois
    3. Régime antirétroviral stable avec des médicaments qui ne sont pas interdits par le protocole pendant au moins 4 semaines avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL avant l'inscription.
18. Hépatite B active connue, infection à l'hépatite C active ou si le participant prend des médicaments interdits par le protocole.
19. S'il s'agit d'une femme, la participante est enceinte ou allaitante.
20. Participation continue à une étude interventionnelle.