A DCC-3116 1/2 fázisú vizsgálata MAPK útvonal mutáns szilárd daganatos betegekben

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy női résztvevők ≥18 évesek

2. Dózisemelési fázis (1. rész):

   1. A résztvevőknek kórosan megerősített diagnózissal kell rendelkezniük egy előrehaladott vagy metasztatikus szolid daganatról, dokumentált RAS-, NF1- vagy RAF-mutációval. A RAS, NF1 vagy RAF mutációs állapotát dokumentáló molekuláris patológiai jelentésnek rendelkezésre kell állnia.

   2. A szokásos terápiák ellenére is fejlődött, és legalább 1 korábbi rákellenes kezelésben részesült.

      • A BRAF V600E vagy V600K dokumentált mutációjával rendelkező résztvevőknek a vizsgálatba való belépés előtt olyan jóváhagyott kezelést kell kapniuk, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel jár.
   3. A DCC-3116 és a sotorasib kohorszba (D kohorsz) beiratkozott résztvevőknek KRAS G12C mutációval kell rendelkezniük.

3. Dózisbővítési fázis (2. rész):

   1. 1. kohorsz: Pancreas Ductal Adenocarcinomában (PDAC) szenvedő betegek.

      • Patológiailag igazolt PDAC a KRAS dokumentált mutációjával.
      • Csak 1 korábbi szisztémás terápiát kapott előrehaladott vagy metasztatikus állapotban.

   2. 2. kohorsz: Nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) betegek

      • Patológiailag igazolt NSCLC a KRAS, NRAS, NF1 vagy BRAF dokumentált mutációjával.
      • Legalább 2 korábbi, de legfeljebb 4 korábbi szisztémás terápiát kapott előrehaladott vagy metasztatikus állapotban.

   3. 3. kohorsz: Kolorektális rákban (CRC) szenvedő betegek

      • Patológiailag igazolt CRC a KRAS, NRAS, NF1 vagy BRAF dokumentált mutációjával.
      • Legalább 2 korábbi szisztémás terápiát kapott előrehaladott vagy metasztatikus állapotban.

   4. 4. kohorsz: Melanómás betegek

      • Patológiailag igazolt melanoma dokumentált mutációval az NRAS-ban.
      • Legalább 1, de legfeljebb 2 korábbi szisztémás terápiát kapott előrehaladott vagy metasztatikus környezetben, amely T-sejt-ellenőrzőpont-gátló alapú terápiát is tartalmazott.
      • Korábban nem részesültek MEK-gátló kezelésben.

   5. 5. kohorsz: KRAS G12C mutáns NSCLC-ben szenvedő betegek

      • Patológiailag igazolt NSCLC a KRAS G12C dokumentált mutációjával.
      • Előrehaladott vagy metasztatikus állapotban legalább 1, de legfeljebb 3 korábbi szisztémás terápiát kapott.
      • Korábban nem kaptak szotorazib vagy más KRAS G12C gátló kezelést.
4. Biztosítania kell egy primer vagy metasztatikus ráklézióból származó friss tumorbiopsziát, amely a vizsgáló által meghatározott, elfogadható kockázattal biopsziát készíthet, valamint egy archív tumorszövetmintát, ha rendelkezésre áll. Ha friss tumorbiopszia nem lehetséges, akkor archív tumorszövetmintát kell szolgáltatni.
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) pontszáma 0-2 (dózisemelés) vagy 0-1 (dózis-kiterjesztés) a szűréskor
6. Megfelelő szerv- és csontvelőműködés.
7. Ha egy fogamzóképes nőnek negatív terhességi tesztet kell végeznie a felvétel előtt, és vállalnia kell a fogamzásgátlási előírások betartását.
8. A férfi résztvevőknek el kell fogadniuk a fogamzásgátlási követelmények betartását.
9. Aláírt beleegyezését kell adnia a vizsgálatban való részvételhez, és hajlandó betartani a vizsgálatspecifikus eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

1. Nem kaphatta meg a következőket a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt meghatározott időtartamon belül:

   1. Korábbi terápiák (rákellenes vagy egyéb okból adott terápiák), amelyek a CYP3A4 vagy a P-gp erős vagy mérsékelt inhibitorai vagy induktorai, beleértve bizonyos gyógynövénykészítményeket (pl. orbáncfű): 14 nap vagy a felezési idő 5-szöröse. gyógyszer (amelyik hosszabb)
   2. Minden egyéb korábbi rákellenes terápia vagy bármely olyan terápia, amelyet a résztvevő állapotára vizsgálnak ismert biztonságossági és farmakokinetikai profillal: 14 nap vagy a gyógyszer felezési idejének 5-szöröse (amelyik rövidebb)
   3. Ismeretlen biztonságossági és farmakokinetikai profilú vizsgálati terápiák: 28 nap. Ha elegendő adat áll rendelkezésre a vizsgáló terápiáról a gyógyszeres kockázat felméréséhez.-drog Az előző terápia interakciói és késői toxicitása alacsony, a szponzor orvosi monitora rövidebb, 14 napos kimosást engedélyezhet
   4. Grapefruit vagy grapefruitlé: 14 nap
2. A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) szerint a korábbi terápia során nem gyógyultak fel minden toxicitásból.
3. Tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok vagy leptomeningeális betegség jelenléte Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők is részt vehetnek, feltéve, hogy azok stabilak.
4. A New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívbetegsége, aktív ischaemia vagy bármely más kontrollálatlan szívbetegség, például angina pectoris, klinikailag jelentős, terápiát igénylő szívritmuszavar, kontrollálatlan magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség vagy szívizominfarktus az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül tanulmányi gyógyszer.
5. A QT-intervallum meghosszabbítása Fridericia-képlettel (QTcF) korrigálva a szűrés során a férfiaknál >450 ms-nál vagy a nőknél >470 ms-nál hosszabb QTcF ismételt kimutatásán, vagy a kórtörténetben szereplő hosszú QT-szindróma alapján.
6. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% a szűréskor
7. Szisztémás artériás trombotikus vagy emboliás események
8. Szisztémás vénás thromboticus események
9. Malabszorpciós szindróma
10. Folyamatos vagy kezelést igénylő csontbetegség.
11. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül. A vizsgált gyógyszer első adagja előtt minden műtéti sebnek be kell gyógyulnia, és fertőzéstől vagy kiszakadástól mentesnek kell lennie.
12. Bármilyen más klinikailag jelentős kísérőbetegség.
13. A DCC-3116 és trametinib kombinációt vagy DCC-3116 és binimetinib kombinációt kapó résztvevők esetében: korábbi trametinib- vagy binimetinib-kezelés, amely a kezelés megszakítását eredményezte olyan nemkívánatos esemény (AE) következtében, amelyet a trametinibbel vagy a binimetinibbel összefüggőnek tekintettek.
14. Azoknál a résztvevőknél, akik DCC-3116 és szotorazib kombinációt kaptak a dózisemelés 1. részében: korábbi szotorazib-kezelés, amely a kezelés abbahagyását eredményezte a szotorazibbal kapcsolatosnak tekintett nemkívánatos esemény (AE) miatti intolerancia miatt.
15. A DCC-3116 és szotorazib kombinációban részesülő résztvevők számára: Protonpumpa-gátlók (PPI-k) és H2-receptor antagonisták alkalmazása, amelyeket nem lehet abbahagyni 3 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
16. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerkészítmények bármely összetevőjével szemben.

17. Ismert humán immunhiány vírus, kivéve, ha a következő követelmények teljesülnek:

    1. CD4-szám >350/µl
    2. Nem volt AIDS-meghatározó opportunista fertőzés az elmúlt 12 hónapban
    3. Stabil antiretrovirális kezelés a protokoll által nem tiltott gyógyszerekkel legalább 4 hétig, ha a HIV-vírus terhelése kevesebb, mint 400 kópia/ml a beiratkozás előtt.
18. Ismert aktív hepatitis B, aktív hepatitis C fertőzés, vagy ha a résztvevő protokoll szerint tiltott gyógyszereket szed.
19. Ha nő, a résztvevő terhes vagy szoptat.
20. Folyamatos részvétel egy intervenciós vizsgálatban.