En fas 1/2-studie av DCC-3116 hos patienter med MAPK Pathway mutant solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga deltagare ≥18 år

2. Doseskaleringsfas (del 1):

   1. Deltagarna måste ha en patologiskt bekräftad diagnos av en avancerad eller metastaserande solid tumör med en dokumenterad RAS-, NF1- eller RAF-mutation. En molekylär patologirapport som dokumenterar mutationsstatus för RAS, NF1 eller RAF måste finnas tillgänglig.

   2. Framsteg trots standardterapier och fick minst en tidigare linje av anticancerterapi.

      • Deltagare med en dokumenterad mutation i BRAF V600E eller V600K måste ha fått godkända behandlingar som är kända för att ge klinisk nytta innan studiestart.
   3. Deltagare som är inskrivna i DCC-3116- och sotorasib-kohorten (Kohort D) måste ha en KRAS G12C-mutation.

3. Dosexpansionsfas (del 2):

   1. Kohort 1: Patienter med pankreatiskt duktalt adenokarcinom (PDAC).

      • Patologiskt bekräftad PDAC med en dokumenterad mutation i KRAS.
      • Fick endast 1 tidigare serie av systemisk terapi i avancerad eller metastaserande miljö.

   2. Kohort 2: Patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

      • Patologiskt bekräftad NSCLC med en dokumenterad mutation i KRAS, NRAS, NF1 eller BRAF.
      • Fick minst 2 tidigare linjer men inte mer än 4 tidigare linjer av systemisk terapi i avancerad eller metastaserad miljö.

   3. Kohort 3: Patienter med kolorektal cancer (CRC)

      • Patologiskt bekräftad CRC med en dokumenterad mutation i KRAS, NRAS, NF1 eller BRAF.
      • Fick minst 2 tidigare rader av systemisk terapi i avancerad eller metastaserande miljö.

   4. Kohort 4: Patienter med melanom

      • Patologiskt bekräftat melanom med en dokumenterad mutation i NRAS.
      • Fick minst 1 men inte mer än 2 tidigare rader av systemisk terapi i den avancerade eller metastaserande miljön som inkluderade T-cell checkpoint-inhibitor-baserad terapi.
      • Har inte tidigare fått behandling med MEK-hämmare.

   5. Kohort 5: Patienter med KRAS G12C mutant NSCLC

      • Patologiskt bekräftad NSCLC med en dokumenterad mutation i KRAS G12C.
      • Fick minst 1 tidigare linje men inte mer än 3 tidigare linjer av systemisk terapi i avancerad eller metastaserad miljö.
      • Har inte tidigare fått behandling med sotorasib eller annan KRAS G12C-hämmare.
4. Måste tillhandahålla en ny tumörbiopsi från en primär eller metastaserande cancerskada som kan biopsieras med acceptabel risk som bestäms av utredaren, och ett arkiverat tumörvävnadsprov, om tillgängligt. Om en ny tumörbiopsi inte är möjlig, måste ett arkiverat tumörvävnadsprov tillhandahållas.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0 till 2 (dosupptrappning) eller 0 till 1 (dosexpansion) vid screening
6. Tillräcklig organfunktion och benmärgsfunktion.
7. Om en kvinna i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest före inskrivningen och samtycka till att följa preventivmedelskraven.
8. Manliga deltagare måste gå med på att följa kraven på preventivmedel.
9. Måste ge undertecknat samtycke för att delta i studien och är villig att följa studiespecifika procedurer.

Exklusions kriterier:

1. Får inte ha fått följande inom de angivna tidsperioderna före den första dosen av studieläkemedlet:

   1. Tidigare terapier (anticancer eller terapier som ges av andra skäl) som är kända starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller P-gp inklusive vissa växtbaserade läkemedel (t.ex. johannesört): 14 dagar eller 5× halveringstiden för medicinering (beroende på vilket som är längst)
   2. Alla andra tidigare anticancerterapier eller någon terapi som är undersökande för deltagarens tillstånd med en känd säkerhets- och PK-profil: 14 dagar eller 5× halveringstiden för medicinen (beroende på vilket som är kortast)
   3. Utredningsterapier med okänd säkerhets- och PK-profil: 28 dagar. Om det finns tillräckligt med data om undersökningsterapin för att bedöma risken för drog.-drog interaktioner och sena toxiciteter av tidigare behandling så låga, kan sponsorns medicinska monitor godkänna en kortare tvättning på 14 dagar
   4. Grapefrukt eller grapefruktjuice: 14 dagar
2. Har inte återhämtat sig från alla toxiciteter från tidigare behandling enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).
3. Symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller förekomst av leptomeningeal sjukdom Obs: En deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila.
4. New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom, aktiv ischemi eller något annat okontrollerat hjärttillstånd såsom angina pectoris, kliniskt signifikant hjärtarytmi som kräver behandling, okontrollerad hypertoni, kronisk hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
5. Förlängning av QT-intervallet korrigerat med Fridericias formel (QTcF) baserat på upprepad demonstration av QTcF >450 ms hos män eller >470 ms hos kvinnor vid screening, eller historia av långt QT-syndrom.
6. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50 % vid screening
7. Systemiska arteriella trombotiska eller emboliska händelser
8. Systemiska venösa trombotiska händelser
9. Malabsorptionssyndrom
10. Skelettsjukdom som kräver pågående behandling eller har krävt behandling.
11. Större operation inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet. Alla operationssår måste vara läkta och fria från infektion eller dehiscens före den första dosen av studieläkemedlet.
12. Alla andra kliniskt signifikanta komorbiditeter.
13. För deltagare som får kombinationen DCC-3116 och trametinib eller kombinationen DCC-3116 och binimetinib: tidigare behandling med trametinib eller binimetinib som resulterade i att behandlingen avbröts på grund av intolerabilitet som ett resultat av en biverkning (AE) som ansågs relaterad till trametinib eller binimetinib.
14. För deltagare som får DCC-3116 och sotorasib kombination i Doseskalering del 1: tidigare behandling med sotorasib som resulterade i att behandlingen avbröts på grund av intolerabilitet som ett resultat av en biverkning (AE) som ansågs relaterad till sotorasib.
15. För deltagare som får kombinationen DCC-3116 och sotorasib: Användning av protonpumpshämmare (PPI) och H2-receptorantagonister som inte kan avbrytas 3 dagar före start av studieläkemedelsadministrering.
16. Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i de prövningsläkemedelsprodukter som helst.

17. Känt humant immunbristvirus om inte följande krav är uppfyllda:

    1. CD4-antal >350/µL
    2. Ingen AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna
    3. Stabil antiretroviral regim med mediciner som inte är förbjudna enligt protokollet under minst 4 veckor med HIV-virusmängd mindre än 400 kopior/ml före inskrivning.
18. Känd aktiv hepatit B, aktiv hepatit C-infektion eller om deltagaren tar mediciner som är förbjudna enligt protokoll.
19. Om hon är kvinna är deltagaren gravid eller ammar.
20. Pågående deltagande i en interventionsstudie.