Vaiheen 1/2 tutkimus DCC-3116:sta potilailla, joilla on MAPK-reitin mutantti kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naispuolinen osallistuja ≥18 vuotta

2. Annoksen korotusvaihe (osa 1):

   1. Osallistujilla on oltava patologisesti vahvistettu diagnoosi edenneestä tai metastaattisesta kiinteästä kasvaimesta, jossa on dokumentoitu RAS-, NF1- tai RAF-mutaatio. Käytettävissä on oltava molekyylipatologiaraportti, joka dokumentoi RAS:n, NF1:n tai RAF:n mutaatiostatuksen.

   2. Edistynyt tavanomaisista hoidoista huolimatta ja saanut vähintään yhden aiemman syöpähoidon sarjan.

      • Osallistujien, joilla on dokumentoitu mutaatio BRAF V600E:ssä tai V600K:ssa, on täytynyt saada hyväksyttyjä hoitoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä, ennen tutkimukseen osallistumista.
   3. DCC-3116- ja sotorasibikohorttiin (kohortti D) ilmoittautuneilla osallistujilla on oltava KRAS G12C -mutaatio.

3. Annoksen laajennusvaihe (osa 2):

   1. Kohortti 1: Potilaat, joilla on haimatiehyen adenokarsinooma (PDAC).

      • Patologisesti vahvistettu PDAC, jossa on dokumentoitu mutaatio KRAS:ssa.
      • Sai vain yhden aikaisemman systeemisen hoidon sarjan edistyneessä tai metastaattisessa tilanteessa.

   2. Kohortti 2: Potilaat, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)

      • Patologisesti vahvistettu NSCLC, jossa on dokumentoitu KRAS-, NRAS-, NF1- tai BRAF-mutaatio.
      • Sai vähintään 2 aikaisempaa systeemistä hoitoa, mutta enintään 4 aikaisempaa systeemistä hoitoa edistyneessä tai metastaattisessa ympäristössä.

   3. Kohortti 3: Kolorektaalisyöpäpotilaat (CRC)

      • Patologisesti vahvistettu CRC, jossa on dokumentoitu mutaatio KRAS-, NRAS-, NF1- tai BRAF-soluissa.
      • Sai vähintään 2 aikaisempaa systeemistä hoitoa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä.

   4. Kohortti 4: Melanoomapotilaat

      • Patologisesti vahvistettu melanooma, jossa on dokumentoitu mutaatio NRAS:ssa.
      • Sai vähintään 1 mutta enintään 2 aikaisempaa systeemistä hoitolinjaa edistyneessä tai metastaattisessa ympäristössä, joka sisälsi T-solujen tarkistuspisteen estäjäpohjaisen hoidon.
      • Ei ole saanut aikaisempaa MEK-estäjähoitoa.

   5. Kohortti 5: Potilaat, joilla on KRAS G12C -mutantti NSCLC

      • Patologisesti vahvistettu NSCLC, jossa on dokumentoitu mutaatio KRAS G12C:ssä.
      • Sai vähintään 1 aikaisemman, mutta enintään 3 aiemman systeemisen hoidon sarjan pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä.
      • Et ole saanut aikaisemmin sotorasibia tai muuta KRAS G12C -estäjää.
4. On toimitettava tuore tuumoribiopsia primaarisesta tai metastaattisesta syöpäleesiosta, josta voidaan ottaa biopsia hyväksyttävällä riskillä tutkijan määrittelemällä tavalla, ja arkistoitu kasvainkudosnäyte, jos saatavilla. Jos uusi kasvainbiopsia ei ole mahdollista, on toimitettava arkistoitu kasvainkudosnäyte.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pisteet 0–2 (annoksen korottaminen) tai 0–1 (annoksen laajentaminen) seulonnassa
6. Riittävä elinten toiminta ja luuytimen toiminta.
7. Jos hedelmällisessä iässä olevan naisen on tehtävä negatiivinen raskaustesti ennen ilmoittautumista ja sitouduttava noudattamaan ehkäisyvaatimuksia.
8. Miesten osallistujien on suostuttava noudattamaan ehkäisyä koskevia vaatimuksia.
9. On annettava allekirjoitettu suostumus osallistuakseen tutkimukseen ja on valmis noudattamaan tutkimuskohtaisia ​​menettelytapoja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ei saa olla saanut seuraavia määritetyn ajanjakson aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

   1. Aiemmat hoidot (syöpälääkkeet tai muista syistä annetut hoidot), joiden tiedetään olevan vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n tai P-gp:n estäjiä tai indusoijia, mukaan lukien tietyt kasviperäiset lääkkeet (esim. mäkikuisma): 14 päivää tai 5 kertaa lääkkeen puoliintumisaika lääkitys (sen mukaan kumpi on pidempi)
   2. Kaikki muut aiemmat syövän vastaiset hoidot tai mikä tahansa hoito, jota tutkitaan osallistujan tilan suhteen ja jonka turvallisuus- ja PK-profiili tunnetaan: 14 päivää tai 5 kertaa lääkkeen puoliintumisaika (sen mukaan kumpi on lyhyempi)
   3. Tutkimushoidot, joiden turvallisuutta ja PK-profiilia ei tunneta: 28 päivää. Jos tutkittavasta hoidosta on riittävästi tietoa lääkkeen riskin arvioimiseksi.-lääke aiemman hoidon vuorovaikutukset ja myöhäiset toksisuudet ovat niin vähäisiä, että sponsorin lääketieteellinen monitori voi hyväksyä lyhyemmän 14 päivän huuhtoutumisen
   4. Greippi tai greippimehu: 14 päivää
2. Eivät ole toipuneet kaikista aikaisemman hoidon toksisuudesta National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) mukaisesti.
3. Oireiset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet tai leptomeningeaalisen taudin esiintyminen Huomautus: Osallistuja, jolla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voi osallistua, jos ne ovat stabiileja.
4. New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus, aktiivinen iskemia tai mikä tahansa muu hallitsematon sydänsairaus, kuten angina pectoris, kliinisesti merkittävä hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö, hallitsematon verenpainetauti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta tutkimuslääkkeestä.
5. QT-ajan pidentyminen korjattu Friderician kaavalla (QTcF), joka perustuu toistuviin todisteisiin QTcF >450 ms miehillä tai >470 ms naisilla seulonnassa tai pitkän QT-oireyhtymän historiassa.
6. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 % seulonnassa
7. Systeemiset valtimotromboottiset tai emboliset tapahtumat
8. Systeemiset laskimotromboottiset tapahtumat
9. Imeytymishäiriö
10. Luusairaus, joka vaatii jatkuvaa hoitoa tai on vaatinut hoitoa.
11. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Kaikkien leikkaushaavojen on oltava parantuneet ja vapaita infektioista tai irtoamisesta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
12. Kaikki muut kliinisesti merkittävät rinnakkaissairaudet.
13. Osallistujat, jotka saivat DCC-3116:n ja trametinibin yhdistelmää tai DCC-3116:n ja binimetinibin yhdistelmää: aiempi hoito trametinibillä tai binimetinibillä, joka johti hoidon keskeyttämiseen trametinibiin tai binimetinibiin liittyvän haittatapahtuman (AE) vuoksi.
14. Osallistujat, jotka saivat DCC-3116:n ja sotorasibin yhdistelmää annoksen suurennusosassa 1: aiempi sotorasibihoito, joka johti hoidon keskeyttämiseen sotorasibiin liittyvän haittatapahtuman (AE) vuoksi.
15. Osallistujat, jotka saavat DCC-3116:n ja sotorasibin yhdistelmää: Protonipumpun estäjien (PPI) ja H2-reseptoriantagonistien käyttö, jota ei voida keskeyttää 3 päivää ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista.
16. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkevalmisteen aineosalle.

17. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus, elleivät seuraavat vaatimukset täyty:

    1. CD4-määrä > 350/µl
    2. Ei AIDSin määrittelevää opportunistista infektiota viimeisen 12 kuukauden aikana
    3. Stabiili antiretroviraalinen hoito-ohjelma lääkkeillä, jotka eivät ole protokollan kiellettyjä, vähintään 4 viikon ajan HIV-viruskuorman ollessa alle 400 kopiota/ml ennen ilmoittautumista.
18. Tiedossa aktiivinen hepatiitti B, aktiivinen hepatiitti C -infektio tai jos osallistuja käyttää protokollan mukaan kiellettyjä lääkkeitä.
19. Jos osallistuja on nainen, hän on raskaana tai imettää.
20. Jatkuva osallistuminen interventiotutkimukseen.