Un estudio de fase 1/2 de DCC-3116 en pacientes con tumores sólidos mutantes en la vía MAPK

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos o femeninos ≥18 años de edad

2. Fase de escalada de dosis (Parte 1):

   1. Los participantes deben tener un diagnóstico patológicamente confirmado de un tumor sólido avanzado o metastásico con mutaciones documentadas de RAS, NF1 o RAF. Debe estar disponible un informe de patología molecular que documente el estado mutacional de RAS, NF1 o RAF.

   2. Progresó a pesar de las terapias estándar y recibió al menos 1 línea previa de terapia contra el cáncer.

      • Los participantes con una mutación documentada en BRAF V600E o V600K deben haber recibido tratamientos aprobados que se sabe que brindan beneficios clínicos antes de ingresar al estudio.
   3. Los participantes inscritos en la cohorte DCC-3116 y sotorasib (Cohorte D) deben tener una mutación KRAS G12C.

3. Fase de Expansión de Dosis (Parte 2):

   1. Cohorte 1: pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).

      • PDAC confirmado patológicamente con una mutación documentada en KRAS.
      • Recibió solo 1 línea previa de terapia sistémica en el entorno avanzado o metastásico.

   2. Cohorte 2: pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)

      • NSCLC patológicamente confirmado con una mutación documentada en KRAS, NRAS, NF1 o BRAF.
      • Recibió al menos 2 líneas previas pero no más de 4 líneas previas de terapia sistémica en el entorno avanzado o metastásico.

   3. Cohorte 3: Pacientes con cáncer colorrectal (CCR)

      • CCR patológicamente confirmado con una mutación documentada en KRAS, NRAS, NF1 o BRAF.
      • Recibió al menos 2 líneas previas de terapia sistémica en el entorno avanzado o metastásico.

   4. Cohorte 4: Pacientes con Melanoma

      • Melanoma patológicamente confirmado con una mutación documentada en NRAS.
      • Recibió al menos 1 pero no más de 2 líneas previas de terapia sistémica en el entorno avanzado o metastásico que incluía terapia basada en inhibidores de puntos de control de células T.
      • No haber recibido tratamiento previo con inhibidores de MEK.

   5. Cohorte 5: Pacientes con NSCLC mutante KRAS G12C

      • NSCLC patológicamente confirmado con una mutación documentada en KRAS G12C.
      • Recibió al menos 1 línea previa pero no más de 3 líneas previas de terapia sistémica en el entorno avanzado o metastásico.
      • No haber recibido sotorasib u otro tratamiento inhibidor de KRAS G12C anteriormente.
4. Debe proporcionar una biopsia de tumor reciente de una lesión de cáncer metastásico o primario que pueda someterse a una biopsia con un riesgo aceptable según lo determine el investigador, y una muestra de tejido tumoral de archivo, si está disponible. Si no es posible realizar una biopsia de tumor fresco, se debe proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo.
5. Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2 (aumento de la dosis) o de 0 a 1 (expansión de la dosis) en la selección
6. Función adecuada de órganos y función de la médula ósea.
7. Si una mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción y aceptar seguir los requisitos de anticoncepción.
8. Los participantes masculinos deben aceptar seguir los requisitos de anticoncepción.
9. Debe proporcionar un consentimiento firmado para participar en el estudio y está dispuesto a cumplir con los procedimientos específicos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. No debe haber recibido lo siguiente dentro de los períodos de tiempo especificados antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. Terapias previas (contra el cáncer o terapias administradas por otras razones) que son inhibidores o inductores fuertes o moderados conocidos de CYP3A4 o P-gp, incluidos ciertos medicamentos a base de hierbas (p. ej., la hierba de San Juan): 14 días o 5 veces la vida media de la medicación (lo que sea más largo)
   2. Todas las demás terapias anticancerígenas anteriores o cualquier terapia que esté en fase de investigación para la condición del participante con un perfil de PK y seguridad conocidos: 14 días o 5 veces la vida media del medicamento (lo que sea más corto)
   3. Terapias en investigación con seguridad desconocida y perfil farmacocinético: 28 días. Si hay suficientes datos sobre la terapia en investigación para evaluar el riesgo de fármaco.-fármaco interacciones y toxicidades tardías de la terapia anterior tan bajas, el monitor médico del patrocinador puede aprobar un lavado más corto de 14 días
   4. Toronja o jugo de toronja: 14 días
2. No se han recuperado de todas las toxicidades de la terapia anterior de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE).
3. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o presencia de enfermedad leptomeníngea Nota: Un participante con metástasis cerebrales previamente tratadas puede participar siempre que esté estable.
4. Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, isquemia activa o cualquier otra afección cardíaca no controlada, como angina de pecho, arritmia cardíaca clínicamente significativa que requiere tratamiento, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Prolongación del intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) basada en la demostración repetida de QTcF >450 ms en hombres o >470 ms en mujeres en la selección, o antecedentes de síndrome de QT prolongado.
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % en la selección
7. Eventos trombóticos o embólicos arteriales sistémicos
8. Eventos trombóticos venosos sistémicos
9. Síndrome de malabsorción
10. Enfermedad ósea que requiere tratamiento continuo o ha requerido tratamiento.
11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Todas las heridas quirúrgicas deben estar curadas y libres de infección o dehiscencia antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Cualquier otra comorbilidad clínicamente significativa.
13. Para los participantes que recibieron la combinación de DCC-3116 y trametinib o la combinación de DCC-3116 y binimetinib: tratamiento previo con trametinib o binimetinib que resultó en la interrupción del tratamiento debido a la intolerancia como resultado de un evento adverso (EA) que se consideró relacionado con trametinib o binimetinib.
14. Para los participantes que recibieron DCC-3116 y sotorasib combinados en Dose Escalation Part 1: tratamiento previo con sotorasib que resultó en la interrupción del tratamiento debido a la intolerancia como resultado de un evento adverso (EA) que se consideró relacionado con sotorasib.
15. Para los participantes que reciben la combinación de DCC-3116 y sotorasib: uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) y antagonistas de los receptores H2 que no se pueden suspender 3 días antes del inicio de la administración del fármaco del estudio.
16. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de los productos farmacéuticos en investigación.

17. Virus de inmunodeficiencia humana conocido a menos que se cumplan los siguientes requisitos:

    1. Recuento de CD4 >350/µL
    2. Sin infección oportunista definitoria de sida en los últimos 12 meses
    3. Régimen antirretroviral estable con medicamentos que no están prohibidos por el protocolo durante al menos 4 semanas con una carga viral del VIH inferior a 400 copias/mL antes de la inscripción.
18. Hepatitis B activa conocida, infección por hepatitis C activa o si el participante está tomando medicamentos que están prohibidos por protocolo.
19. Si es mujer, la participante está embarazada o amamantando.
20. Participación continua en un estudio de intervención.