Исследование фазы 1/2 DCC-3116 у пациентов с мутантными солидными опухолями MAPK Pathway

Критерии включения:

1. Участники мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет

2. Фаза повышения дозы (часть 1):

   1. Участники должны иметь патологически подтвержденный диагноз распространенной или метастатической солидной опухоли с документально подтвержденными мутациями RAS, NF1 или RAF. Должен быть доступен отчет о молекулярной патологии, документирующий мутационный статус RAS, NF1 или RAF.

   2. Прогрессировал, несмотря на стандартную терапию, и получил по крайней мере 1 предшествующую линию противоопухолевой терапии.

      • Участники с задокументированной мутацией в BRAF V600E или V600K должны были пройти одобренное лечение, которое, как известно, обеспечивает клиническую пользу до включения в исследование.
   3. Участники, включенные в когорту DCC-3116 и соторасиба (группа D), должны иметь мутацию KRAS G12C.

3. Фаза увеличения дозы (часть 2):

   1. Когорта 1: пациенты с аденокарциномой протоков поджелудочной железы (PDAC).

      • Патологически подтвержденный PDAC с задокументированной мутацией в KRAS.
      • Получил только 1 предыдущую линию системной терапии в запущенных или метастатических условиях.

   2. Когорта 2: пациенты с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)

      • Патологически подтвержденный НМРЛ с задокументированной мутацией в KRAS, NRAS, NF1 или BRAF.
      • Получил не менее 2 предшествующих линий, но не более 4 предшествующих линий системной терапии в запущенных или метастатических условиях.

   3. Когорта 3: пациенты с колоректальным раком (КРР)

      • Патологически подтвержденный CRC с задокументированной мутацией в KRAS, NRAS, NF1 или BRAF.
      • Получил по крайней мере 2 предшествующие линии системной терапии в запущенных или метастатических условиях.

   4. Когорта 4: пациенты с меланомой

      • Патологически подтвержденная меланома с задокументированной мутацией в NRAS.
      • Получил не менее 1, но не более 2 предшествующих линий системной терапии в запущенных или метастатических условиях, которые включали терапию на основе ингибиторов контрольных точек Т-клеток.
      • Не получали предшествующую терапию ингибитором МЕК.

   5. Когорта 5: пациенты с НМРЛ с мутацией KRAS G12C.

      • Патологически подтвержденный НМРЛ с задокументированной мутацией в KRAS G12C.
      • Получил по крайней мере 1 предшествующую линию, но не более 3 предшествующих линий системной терапии в запущенных или метастатических условиях.
      • Не получали предшествующую терапию соторасибом или другим ингибитором KRAS G12C.
4. Должен предоставить свежую биопсию опухоли из первичного или метастатического ракового поражения, биопсия которой может быть выполнена с приемлемым риском, как определено исследователем, и архивный образец опухолевой ткани, если таковой имеется. Если свежая биопсия опухоли невозможна, необходимо предоставить архивный образец опухолевой ткани.
5. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2 (повышение дозы) или от 0 до 1 (расширение дозы) при скрининге
6. Адекватная функция органов и функция костного мозга.
7. Если женщина детородного возраста должна иметь отрицательный тест на беременность до регистрации и согласиться следовать требованиям контрацепции.
8. Участники мужского пола должны согласиться следовать требованиям контрацепции.
9. Должен предоставить подписанное согласие на участие в исследовании и готов соблюдать процедуры, относящиеся к конкретному исследованию.

Критерий исключения:

1. Не должны были получать следующее в течение указанных периодов времени до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Предшествующая терапия (противораковая терапия или терапия по другим причинам), которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или P-gp, включая некоторые растительные препараты (например, зверобой): 14 дней или 5-кратный период полувыведения лекарства (в зависимости от того, что дольше)
   2. Все другие предшествующие противораковые терапии или любая терапия, которая исследуется для состояния участника с известным профилем безопасности и фармакокинетики: 14 дней или 5-кратный период полувыведения лекарства (в зависимости от того, что короче)
   3. Исследовательская терапия с неизвестным профилем безопасности и фармакокинетики: 28 дней. Если имеется достаточно данных об исследуемой терапии для оценки риска лекарственного препарата. взаимодействия и поздняя токсичность предшествующей терапии как низкие, Медицинский монитор Спонсора может одобрить более короткую промывку на 14 дней.
   4. Грейпфрут или грейпфрутовый сок: 14 дней
2. Не оправились от всех видов токсичности предшествующей терапии в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE).
3. Симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или наличие лептоменингеального заболевания. Примечание. Участник с ранее леченными метастазами в головной мозг может участвовать при условии, что они стабильны.
4. Болезнь сердца класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, активная ишемия или любое другое неконтролируемое сердечное заболевание, такое как стенокардия, клинически значимая сердечная аритмия, требующая терапии, неконтролируемая гипертензия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы. исследуемого препарата.
5. Удлинение интервала QT, скорректированное по формуле Фридериции (QTcF), основанное на повторной демонстрации QTcF >450 мс у мужчин или >470 мс у женщин при скрининге или в анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% при скрининге
7. Системные артериальные тромботические или эмболические явления
8. Системные венозные тромботические явления
9. Синдром мальабсорбции
10. Заболевание костей, требующее постоянного лечения или требующее лечения.
11. Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Все хирургические раны должны быть заживлены и свободны от инфекции или расхождения швов перед введением первой дозы исследуемого препарата.
12. Любые другие клинически значимые сопутствующие заболевания.
13. Для участников, получавших комбинацию DCC-3116 и траметиниба или комбинацию DCC-3116 и биниметиниба: предыдущее лечение траметинибом или биниметинибом, которое привело к прекращению лечения из-за непереносимости в результате нежелательного явления (НЯ), которое считалось связанным с траметинибом или биниметинибом.
14. Для участников, получавших комбинацию DCC-3116 и соторасиба в Части 1 повышения дозы: предыдущее лечение соторасибом, которое привело к прекращению лечения из-за непереносимости в результате нежелательного явления (НЯ), которое считалось связанным с соторасибом.
15. Для участников, получающих комбинацию DCC-3116 и соторасиба: использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) и антагонистов Н2-рецепторов, прием которых нельзя прекращать за 3 дня до начала приема исследуемого препарата.
16. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту исследуемых лекарственных препаратов.

17. Известный вирус иммунодефицита человека, если не выполняются следующие требования:

    1. Количество CD4 > 350/мкл
    2. Отсутствие СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции за последние 12 месяцев
    3. Стабильный антиретровирусный режим с препаратами, не запрещенными протоколом, в течение не менее 4 недель при вирусной нагрузке ВИЧ менее 400 копий/мл до включения в исследование.
18. Известный активный гепатит B, активная инфекция гепатита C или если участник принимает лекарства, запрещенные протоколом.
19. Если женщина, участница беременна или кормит грудью.
20. Постоянное участие в интервенционном исследовании.