Kombinationsterapi af RMC-4630 og LY3214996 ved metastatisk KRAS-mutantcancer (SHERPA)

Inklusionskriterier:

1. Del A: Histologisk eller cytologisk bevis for fremskreden KRASm NSCLC, CRC eller PDAC; DEL B: Histologisk eller cytologisk bevis for fremskreden KRASm PDAC.
2. Alder => 18 år;
3. Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke;
4. WHO præstationsstatus på 0 eller 1
5. Kan og er villig til at tage blodprøver til PK- og PD-analyse;
6. i stand til og villig til at gennemgå tumorbiopsier før start (eller har gennemgået en biopsi inden for 2 måneder efter inklusion), mens de er i undersøgelsesbehandling og ved progression af sygdommen;
7. Forventet levealder => 3 måneder og ingen forværring eller hospitalsindlæggelser inden for 2 uger, hvilket fører til C1D1, hvilket muliggør tilstrækkelig opfølgning af toksicitetsevaluering og antitumoraktivitet;
8. Evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier; (DEL A og DEL B);
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før registrering og acceptere at bruge effektive præventionsmetoder, som defineret i afsnit 5.9.3, gennem hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter undersøgelsesbehandlingen
10. Tilstrækkelig organsystemfunktion.

Ekskluderingskriterier:

1. Del A: Ingen udelukkede genotyper

   Del B: Udelukkede genotyper (herunder samtidig forekommende mutationer):

   • NRAS (undtagen G12A/C)
   • RASQ61
   • KRASG13
   • BRAF klasse 1, 2 eller uklassificeret
   • PIK3CA
   • STK11
   • KEAP1
2. Enhver behandling med forsøgslægemidler inden for 30 dage før modtagelse af den første dosis af forsøgsbehandling;
3. Patienter, der i øjeblikket bruger samtidig medicin, som er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4;
4. Anamnese med en anden malignitet Undtagelse DEL A: Patienter, der har været sygdomsfrie i mindst 3 år, eller patienter med en anamnese med fuldstændig resekeret non-melanom hudcancer og/eller patienter med indolente, fuldstændig resekerede anden malignitet er kvalificerede. Undtagelse DEL B: Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen og tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom i huden.
5. Symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sygdom

6. Symptomatisk hjernemetastase. Patienter, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for disse tilstande, som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroid- og antikonvulsiv behandling (i mindst 4 uger), får lov til at melde sig ind. Strålebehandling for hjernemetastaser skal være afsluttet mindst 6 uger før start af undersøgelsesbehandling. Hjernemetastaser skal være stabile med verifikation ved billeddannelse (f.

   hjerne-MRI eller CT afsluttet ved screening, der ikke viser noget aktuelt tegn på progressive hjernemetastaser). Patienter må ikke modtage antiepileptika eller kortikosteroider.

7. Patienter, der tidligere har haft behandling med en målrettet lægemiddelkombination, der vides at interferere med komponenter i RAS/MEK/MAPK-veje.
8. Toksicitet relateret til tidligere behandlinger > grad 1 (eksklusive alopeci)
9. Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
10. Kvinde, der ammer;
11. Patienter, der har gennemgået en større operation inden for de sidste 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke ville være blevet helt restitueret fra tidligere operation.
12. Radio- eller kemoterapi inden for de sidste 4 uger før modtagelse af den første dosis af forsøgsbehandling; undtagen en palliativ strålingsdosis på 8 Gy, som tillades op til en uge før studiestart og ikke bør påføres mållæsionen.
13. Ukontrolleret infektionssygdom eller kendt human immundefektvirus HIV-1 eller HIV-2 type patienter;
14. Patienter med en kendt historie med eller ukontrolleret hepatitis B (HBV) eller C (HCV);
15. Patienter med kendt alkoholisme, stofmisbrug og/eller psykiatriske fysiologiske tilstande, som efter investigatorens mening ville forringe undersøgelsens compliance;
16. Patienter med hjertekomorbiditet (myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter studiestart, NYHA klasse ≥ III, kongestiv hjertesvigt eller ustabil angina pectoris), ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 160 mm Hg og/eller diastolisk tryk > 90 mm Hg), langvarig QT-interval (> 440 ms for mænd, > 460 ms for kvinder) eller patienter, der har haft et slagtilfælde inden for 6 måneder før start af undersøgelsen.
17. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande, aktive infektioner med laboratorieabnormaliteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville medføre patienten upassende til undersøgelsen.
18. Patienter med lungeemboli eller dyb venetrombose (DVT) inden for 3 måneder før start
19. Kendt overfølsomhed over for et af undersøgelseslægemidlerne eller hjælpestofferne.
20. Baseline diarré og/eller enhver tilstand, der ville forringe absorptionen af ​​orale midler
21. Patient med en anamnese eller fund af central eller forgrenet retinal arterie eller venøs okklusion med betydeligt synstab eller andre nethindesygdomme, der forårsager aktuel synsnedsættelse eller sandsynligvis vil forårsage synsnedsættelse i løbet af undersøgelsens periode, som vurderet af en øjenlæge.